生物制剂药物异军突起抢占哮喘市场
重症哮喘的流行病学及生物制剂治疗药物
哮喘是世界范围内人类最常见的慢性疾病之一，全球的患者数量约为3.34亿人。哮喘按发病程度可以分为轻度哮喘，中度哮喘和重度哮喘。虽然重度哮喘患者只占整个哮喘群体的 5% - 10%，但重症哮喘却是当前哮喘治疗中的难题因其难以控制，致死率较高，直接医疗费用比轻度哮喘患者高3倍多，间接费用比轻度哮喘患者高10倍。因此，重症患者造成大多数哮喘相关医疗和经济负担。
治疗重症哮喘的药物类型一般包括：吸入和口服糖皮质激素，长效β受体激动剂，长效胆碱能受体拮抗剂，白三烯通路调节剂，但是近年来随着生物制剂技术的发展，以及哮喘病理机制的深入研究，已有不少靶向引起哮喘病理变化的信号通路和细胞的单克隆抗体的药物上市，并为重症哮喘患者提供了新的治疗方案。其中包括抗IL-5（或）、IL-13、IL-4α受体、IgE、胸腺基质淋巴生成素（TSLP）单克隆抗体。
图 -1为引起哮喘病理性改变的信号通路和细胞靶点
表 -1 为针对不同靶点开发的生物制剂
Nucala (美泊利单抗)——首个白细胞介素-5（IL-5）单克隆抗体
Nucala是葛兰素史克开发的全球获批的首个靶向白细胞介素-5（IL-5）的生物制剂，同时也是FDA批准的首个治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘的IL-5单抗。Nucala通过与IL-5结合，阻断IL-5与嗜酸性粒细胞表面受体的结合，降低血液、组织、痰液中的嗜酸性粒细胞水平，进而降低嗜酸性粒细胞所介导的炎症。
Nucala 使用方法为每4周注射1次，定价32500美元。2015年上市次年的销售额就破亿，2017年上半年的销售额更是达到了1.68亿美元，同比增长342.1%，外界预测Nucala的年销售额峰值可以达到26亿美元。
另外，由梯瓦开发的第二个靶向IL-5的人源化抗体Cinqair(reslizumab)也于2016获得FDA批准，用于18岁及以上重度哮喘患者的维持治疗。目前尚未获得其销售数据。但Cinqair(reslizumab) 的上市必将给葛兰素史克造成威胁，预计未来狭路相逢，二者将在争夺哮喘药市场上展开激烈竞争。
Omalizumab (奥马珠单抗)— 46 32260 46 14985 0 0 2658 0 0:00:12 0:00:05 0:00:07 2780首个治疗重症哮喘的单克隆抗体
Omalizumab （奥马珠单抗）商品名：Xolair ，是诺和和罗氏联合研发的首个治疗中重度哮喘的单克隆抗体，靶点为IgE 。抗 IgE 单体可减少哮喘恶化的发作次数，减少糖皮质激素的用量，且使用安全、副作用小，哮喘患者的耐受性良好。抗 IgE 单体在 2006 年被明确写入全球哮喘防治倡议（GINA）指南，可作为难治性哮喘的治疗方法之一。
2017年8月CFDA批准Xolair在我国上市，中文名为茁乐®，这是目前中国上市的唯一一个治疗哮喘的单克隆抗体。我国目前约有2000万哮喘患者，哮喘患者达到控制标准的仅有40.5%，患者一年中由于哮喘发作导致急诊及住院发生率达到27%及23%。Xolair上市后将有望显著改善我国重症患者的生活质量，但由于其药品价格较高（美国地区销售额价为980美元/支（150mg），人均年治疗成本15000-20000美元），在未进入中国医保的情况下，Xolair在我国的销售市场能否迅速打开，我们拭目以待。
Tezepelumab——首个靶向TSLP的潜在新药
tezepelumab是由阿斯利康和安进公司联合开发的首个靶向TSLP的新一类潜在新药，TSLP是一种针对促炎性刺激（例如肺内过敏原、病毒及其他病原体）产生的上皮细胞因子。TSLP驱动下游T2细胞因子的释放，包括IL-4、IL-5和IL-13，导致炎症和哮喘症状。由于作用于炎症级联反应的早期上游，tezepelumab可能适用于广泛的重症不受控哮喘患者，包括非T2驱动的哮喘患者（哮喘发作机理主要分为：非T2驱动和T2驱动）两类哮喘患者）。因此预计tezepelumab将更有市场优势。
近期，阿斯利康和安进公司报告了tezepelumab治疗严重哮喘的2期数据。结果显示tezepelumab治疗各组哮喘发作率分别较安慰剂组降低了61%、71%和66%(P<0.001)。预计该药物今年底或明年初将进入最后阶段的3期试验。
如果经批准，tezepelumab可以降低大约三分之二的严重哮喘病的发病率。当发生其他任何药物都无法抑制的呼吸困难时，tezepelumab仍可以缓解哮喘症状。这意味着该药物可以帮助更广泛的患者，占据更广的市场。
Dupixent——首个治疗重度特应性皮炎（AD）的单抗
特异性皮炎
特异性皮炎（atopicdermatitis，AD），又名湿疹，是一种具有慢性、瘙痒性、炎症性、复发性特点的皮肤病。发达国家中约有15–30%的儿童及2–10%的成人感染此类疾病；美国过去的30-40年内感染此类疾病的人群已增长了3倍，目前有超过1500万的成人和儿童感染。在我国，20年来特应性皮炎的患病率也在逐步上升，城市显著高于农村。特应性皮炎确切发病机制尚不清楚，但一般认为其发病与遗传和环境等因素关系密切。临床上尚无根治特异性皮炎的药物。
Dupilumab是一种完全人源化的单克隆抗体，能够高效阻断细胞因子IL-4和IL-13介导的信号通路，该通路被认为是特异性皮炎（AD）持续内在炎症的关键驱动因素。2017年3月28日，Dupilumab以优先审评的方式获得了FDA批准，用于治疗无法充分控制病情或不适合这些药物治疗的中度至重度特应性皮炎（AD）成人患者，也是FDA批准的唯一一款用于成人中度至重度特应性皮炎（AD）治疗的单抗。
Dupixent上市后的表现亮眼，2017年上半年销售额为2600万欧元，成绩好于辉瑞的Eucrisa（1700万美元）。业界对Dupixent的商业前景也十分看好，预计该药的年销售峰值将突破28亿美元。
但对于阿斯利康和安进公司来说，Dupilumab仅特应性皮炎一个适应症，其应用范围还较为有限。哮喘是一种进行性疾病，由于哮喘患者的需要，医疗管理机构很难阻止抗哮喘药物的使用。因此，相较于特异性皮炎，赛诺菲公司和再生元公司的药物dupixent更容易在重症哮喘病人中迅速推广。
虽然业内人士均认为dupixent增加重症哮喘这一适应症后将增加数十亿美元的销售份额。但是，在葛兰素史克的nucula和梯瓦的Cinqair已经占领了市场，以及最大的潜在竞争对手tezepelumab即将上市争夺市场的情况下，Dupixent能否在全球哮喘市场分得一杯羹呢？
另外，相较于国外重症哮喘治疗领域生物制剂异军突起，厮杀激烈的情况。刚刚在我国上市的第一个（也是唯一一个）治疗重症哮喘的生物制剂Omalizumab，或许将占尽先机，迅速占领我国的重症哮喘市场。
参考文献
【1】Dupixent severe asthma results should propel Sanofi, Regeneron drug to billions more in sales
http://www.fiercepharma.com/pharma/dupixent-severe-asthma-results-should-propel-dupixent-to-billions-more-sales
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