PD-(L)1抗体：默克、BMS和罗氏三国演义，辉瑞和阿斯利康加入混战，肿瘤免疫疗法要火出天际？

火爆的临床、急速扩展的市场，CAR-T疗法尚难普及，PD-(L)1抗体时代离普通人越来越近！

  最新进展  

1FDA批准Opdivio用于肝癌

上周，PD-(L)1抗体捷报频传。

FDA批准BMS的Opdivo用于治疗既往接受过多吉美治疗的肝癌，基于CheckMate-040临床实验。结果显示，接受Opdivo治疗的患者缓解率为14.3%（22/154）。达到缓解的中位时间是2.8个月（1.2-7.0个月），持续时间3.2~38.2个月。

2日本批准Opdivo用于治疗胃癌

日本厚生劳动省批准Opdivo用于化疗耐药的晚期胃癌患者，基于一项在日本、韩国和台湾地区进行的III期随机、双盲、安慰剂对照的临床试验ATTRACTION-2（ONO-4538-12），评估Opdivo的有效性及安全性。结果显示，Opdivo组12个月总生存率显著高于安慰剂组（26.2% vs 10.9%），患者死亡风险显著降低了37%。

3FDA批准Keytruda用于治疗胃癌

FDA批准默克的Keytruda用于治疗复发性局部晚期或转移性胃癌及胃食管交界处腺癌(GEJ)，基于KEYNOTE-059临床试验。KEYNOTE-059共招募259名患者，均已接受了至少2次治疗，但病情恶化。这些患者每3周注射Keytruda 200mg。结果显示，在明显表达PD-L1（综合阳性分数不小于1分）的患者群体内（约占总体的55%），总缓解率达13.3%（95% CI: 8.2, 20.0），其中完全缓解率（CR）为1.4%，部分缓解率（PR）为11.9%。

   已获批适应症  

1已批准的PD-(L)1抗体

PD-(L)1抗体已经用于治疗多种肿瘤，包括肾癌、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌和肠癌等，是近年来癌症领域最大的进展。

目前为止，FDA和欧盟已批准了5款PD-(L)1抗体，见下表：

商品名	通用名	药企	靶点	首次获批时间
Keytruda	派姆单抗	默克	PD-1	2014年9月
Opdivo	纳武单抗	BMS	PD-1	2014年12月
Tecentriq	阿特珠单抗	罗氏	PD-L1	2016年5月
Bavencio	avelumab	辉瑞、默克	PD-L1	2017年3月
Imfinzi	duralumab	阿斯利康	PD-L1	2017年5月

其中，Bavencio和Imfinzi获批时日尚短，市场潜力尚待观察。其他3款抗体的获批适应症分别总结如下：

2Keytruda获批的主要西方国家

上市地区	治疗方法	适应症	临床实验
美国	单药治疗	3线PD-L1阳性胃癌	Keynote-059
欧盟	单药治疗	2线或无法化疗的尿路上皮癌	Keynote-045和052
美国	单药治疗	2线MSI-H或错配修复缺陷型实体瘤	Keynote-160、164和158
美国	单药治疗	1线尿路上皮癌（无法化疗）	Keynote-045和052
美国	联合化疗	1线Alk和EGFR -ve NSCLC	Keynote-021（队列G）
欧盟	单药治疗	3线经典型霍奇金淋巴瘤	Keynote-087和013
美国	单药治疗	4线经典型霍奇金淋巴瘤	Keynote-087
欧盟	单药治疗	1线PD-L1阳性（> 50％），Alk＆EGFR -ve，NSCLC	Keynote-024
美国	单药治疗	2线头颈癌无论PD-L1状况如何	Keynote-012
美国和欧盟	单药治疗	1、2线黑色素瘤，无论Braf状态	Keynote-001，002和006

3Opdivo获批的主要西方国家

上市地区	治疗方法	适应症	临床实验
美国	单药治疗	2线肝癌	Checkmate-040
美国	单药治疗	2线MSI-H或错配修复缺陷型结肠直肠癌	Checkmate-142
美国和欧盟	单药治疗	2线鳞状头颈癌	Checkmate-141
美国	单药治疗	2线膀胱尿路上皮癌	Checkmate-275
美国和欧盟	单药治疗	3线经典型霍奇金淋巴瘤	Checkmate-205
欧盟	联合Yervoy	1线黑素瘤，无论Braf基因是否突变	Checkmate-067和069
美国和欧盟	单药治疗	2线肾细胞癌	Checkmate-025
美国和欧盟	单药治疗	1线鳞状和非鳞状NSCLC	Checkmate-017和057
美国	联合Yervoy	1线Braf阳性黑素瘤	Checkmate-067
美国和欧盟	单药治疗	1线黑素瘤	Checkmate-066和037

4Tecentriq获批的主要西方国家

上市地区	治疗方法	适应症	临床实验
美国和欧盟	单药治疗	2线NSCLC	Oak
美国和欧盟	单药治疗	1线尿路上皮癌（无法化疗）	Imvigor-210

   市场情况  

从以上可以看出，Keytruda和Opdivo已经分别获批将近10个适应症，市场优势明显。Tecentriq只有2个，正在拼命追赶。Keytruda比Opdivo获批早了3个月，但是市场销售额却被反超。见下图：

单位：百万美元

商品名	2014	2015	2016	2017上半年
Keytruda	55	566	1402	1465
Opdivo	6	942	3774	2322
Tecentriq	/	/	162	244
Keytruda增长率	/	929%	148%	/
Opdivo增长率	/	15600%	301%	/

数据来源：各公司年度报告；Tecentriq原数据单位为瑞士法郎，换算用今日汇率：1瑞士法郎=1.03美元。

2017上半年Keytruda销售额已超过去年一年，全年翻番几无悬念。2016年Opdivo销售额完爆Keytruda，是后者的2.7倍！今年能否继续碾压，拭目以待！

  临床研究  

根据EP VANTAGE 发布的PD-1/PD-L1组合用药2017年报告（2017年7月1日），默克为了扳回Keytruda的优势，持续在临床试验中发力，有268个组合临床试验，以期赋予Keytruda更多的适应症。Opdivo也同样不甘示弱，有242个组合临床试验，其中与Yervoy（ipilimumab单抗）有86个组合。Tecentriq的临床实验数量同样惊人。根据罗氏Pipeline（2017年7月27日），Tecentriq开展或计划开展的临床实验约40项，联合用药约60个组合。

可以看出，联合用药将是PD-(L)1抗体临床应用开发的重点。放化疗有耐药性问题，免疫疗法则应答率偏低，结合用药，患者获益良多。另外，免疫肿瘤疗法之间联合用药（IO-IO）也是临床开发的重点之一。Keytruda，Opdivo和Tecentriq分别有56、54和32个IO-IO。

火爆的临床、急速扩张的市场，CAR-T疗法尚难普及，PD-(L)1抗体时代离普通人越来越近！

参考文献

1.http://www.evaluategroup.com/public/Reports/EPVantage-PD1-PDL1-Combination-Therapies-2017.aspx

2.https://www.roche.com/dam/jcr:5d791319-ac90-4814-9c8b-40c6327d533e/en/irp170727-annex.pdf  

3.http://www.evaluategroup.com/Universal/View.aspx?type=Story&id=734113&isEPVantage=yes 

编辑：Herman

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