口服固体制剂中试放大的问题及小试解决方法

放大是每个药品研发走向商业化生产的必经之路。稳健的生产工艺是每个制剂人不懈的追求。然而，现实总是啪啪打脸，一到中试放大总是手忙脚乱！尤其是口服固体制剂。一旦放大批量，似乎事情就脱离了控制，设备差异、人员操作、辅料批间不一致等等事情，让人焦头烂额！

本文分析了中试放大的常见问题。同时借鉴《如何做对过程管理》，从输入、输出、培训与知识、工作标准、程序、设施与装备六个方面，分解小试的过程，制订可控策略，尽量将中试问题消灭在小试中。

中试放大常见问题

 虽然制剂工艺的本质不会因实验、中试的不同而改变，但各工艺步骤的最佳参数，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变。正是这种变化导致我们的中试放大问题频发。通常情况下，能预见多少问题，就能避免大部分问题的发生。

片剂和胶囊剂的制备方法主要有湿法制粒、干法制粒、粉末直压三种，最常用的是湿法制粒。所以在这里针对这种方法来说一下片剂小试到生产的常见问题。主要工艺步骤有粉碎、制粒、干燥、整粒、混合、压片和包衣。工艺参数首先要区分是否具有批量或设备依赖性、是否可以线性放大。

粉碎：所用设备一般有气流粉碎机和机械式粉碎机，中试放大采用与小试相同原理的设备，只要批量放大即可，一般不会出现问题。

粉碎可能会有原料药晶型转变的问题。碰到这种情况，解决方案有以下几种：

1）说明目前原料药的晶型是亚稳态，改变结晶条件，直接得到稳定晶型，使得粉碎前后晶型保持一致，避免后面的晶型转变研究；

2）鉴定粉碎前后样品的晶型，粉碎前后样品的晶型转变对药品稳定性、溶解度无影响，与参比生物等效。此法风险较大，如有相关文献支持，则不妨采用此路径；

3）鉴定粉碎前后样品的晶型，粉碎前后样品的晶型转变对药品稳定性、溶解度有影响，则应说明原研晶型情况，采用与原研一致的晶型。如与原研晶型不一致，提供依据及所采用的解决方法。

粉碎转晶，有可能是粉碎产热导致的，也可能是高剪切力导致的。如果是对湿、热敏感，通过高湿、高温试验可以判断；如果对剪切力敏感，则可以通过低温研磨等方式判断。

湿法制粒：关键步骤，放大经常出现问题。直接采用小试的最佳参数在中试设备上使用，可能会导致制粒过湿，颗粒太硬。其次，粘合剂润湿剂的加入量，和小试不是单纯的加倍关系，需要再次摸索。加少了会细粉过多，不成粒，流动性差，溶出变快，同时压片有可能带来粘冲问题。加多了制备的颗粒太硬影响压片，或者物料结块影响收率；机器的搅拌和剪切速度以及时间要再次摸索。

湿法制粒应通过DOE摸索和产品属性明显相关的工艺参数设计空间，可以指导中试参数的设定，做到心中有数。处方（粘合剂、崩解剂）如果出现对剪切不耐受的情况时，尤其应该考察搅拌和剪切速度以及时间的设计空间。湿法制粒工艺参数的放大可以参考《制剂工艺放大中的影响因素》。

干燥：

主要是颗粒的水分。中试放大时更换了机器，批量也增大，干燥时间需要重新摸索。颗粒水分过低在压片时可能会造成松片，掉盖、裂片等现象；水分过高在压片时可能会出现粘冲现象。口服固体制剂一般控制在3%以下，水分的控制更需要设计空间。

整粒：

筛网目数。小试时可能采用手工过筛，中试采用筛选整粒机或摇摆颗粒机，颗粒的粒度分布有差别。小试应采用不同筛网，制备不同的颗粒粒度分布，研究对产品属性的影响。

混合：

需要摸索混合时间。混合不均匀会造成含量均匀度不合格；混合时间过长可能会造成细粉过多；如润滑剂用硬脂酸镁，混合时间过长会影响片剂的溶出。

中试时，批量较大，采用真空上料时，需要考察真空上料机对颗粒细粉或润滑剂造成的损失，必要时应清理呼吸阀。小试时可能采用PE袋手工混合，中试放大则采用混合机。此时小试的参数意义不大混合对产品的影响只能通过中试批次研究。

压片：

松片：机器原因（车速过快等）、颗粒水分过少，润湿剂粘合剂用量不足等。

粘冲：颗粒水分过多、冲模表面粗糙、润滑剂加入量不足（小试压片时间段不易体现这个问题）等，室内湿度未控制，颗粒吸湿过高。

裂片、掉盖：机器原因（车速过快等）、颗粒细粉过多、颗粒粒度分布过宽、颗粒过干、粘合剂或润滑剂选择不当或用量不足，导致颗粒间粘度不够、颗粒中有油性成分，减弱了颗粒间的粘合力等。

片重差异超限：颗粒流动性差、润滑剂加入量不足（小试压片时间段不易体现这个问题）、机器原因（下冲膜下降不灵活、加料器堵塞）等。

崩解时限超限：粘合剂用量过多、颗粒粗硬、压力过大导致片硬度大、疏水性粘合剂混合时间过长等。

变色或花斑：物料引湿或者氧化（控制环境温湿度）、制粒时有色物料混合不均匀等。

由于颗粒粒径分布引起的问题，小试时一定要制备不同粒度分布的颗粒，采用旋转式压片机在不同压力、速度下压片，全面评估颗粒。粒度分布对小试及中试压片的影响是一致的。另外，小试最后3批实验时压片或者胶囊填充持续时间一定要在1小时以上，最大限度的评估生产可行性，发现潜在的粘冲等问题。

包衣：

片子粘连和剥落：包衣液加入速度过快，未能及时干燥，导致片面粘连；

起皱：主要是干燥不当引起的，衣膜尚未铺展均匀，已被干燥；

崩边：包衣液喷量少，包衣锅转速快而导致片心边缘附着的包衣液少造成的。

包衣产品小试、中试及放大的过程中，基本要求是保证喷液与干燥之间良好的动态平衡，得到连续、均匀的薄膜包衣产品。为了达到这一要求，需要通过有针对性的设计与实验，找到适合特定产品的、可控的工业化大生产参数。

解决以上问题的关键在于：

熟悉小试和生产的设备（小试和生产设备原理最好一致）；

DOE进行处方筛选和工艺参数筛选，建立设计空间，在生产出现问题时能够准确的判断解决问题的方向（例如关键辅料的加入量从少到多对制剂的影响，关键工艺参数（温度，时间等）的可行性范围，超出范围下限会怎样影响制剂，超出上限会怎样影响制剂等）

举个例子，下面是《一致性评价产品质量工艺顺利交接的关键因素分析》一文提到的:

在该例子中，首先如果我们在小试时即灌装1小时以上，就能在小试发现粘冲杆问题。小试如果发现增加硬脂酸镁用量或者混合时间对溶出有显著影响，那么该解决方案就可以直接排除。延长制粒时间，改变颗粒粒度分布，减少细粉，此处小试的指导作用就会强大。制粒时间延长多久能显著减少细粉呢？看看小试结果！

小试的过程管理

对于小试阶段的总体要求为CQA筛选和确认、CPP的控制方案。小试规模一般应为生产规模的1/100，中试为对CQA和QTPP的确认。

在《如何做对过程管理》一文中，认为人机料法环仍然过于模糊。过程应分为输入、输出、培训与知识、工作标准、程序、设施与装备六个方面。下面尝试将小试过程按照此方法分解，制订可控的策略，以最大限度的减少上述中试放大的问题。

第1项输出

小试过程输出	下一步及关联方	对输出结果的要求	对小试的要求
1、小试处方工艺研究报告 2、中试放大可行性风险评估	1、采购部及原辅料供应商 2、采购部及设备/模具供应商 3、中试车间 4、仓库 5、质量管理部（清洁验证，如影响已上市药品）	原辅料型号及供应商明确，采购到位	1、符合注册要求，对所有可能影响产品质量属性的因素进行评估，高风险项目进行了实验研究，制订了相应的控制策略。 2、筛选和确认关键质量属性控制参数及设计空间，并建立控制方案
设备/模具采购到位，某些设备材质的特殊要求已经明确，如防腐蚀，压片用的冲头
处方确定，工艺操作步骤明晰。3～5批小试稳定性试验说明该小试工艺稳定可行
建立最终产品，中间体和原辅料的质量标准，分析方法、清洁验证方法已成熟确定。
片型、片尺寸已确定，核对生产已有内包模具是否满足要求，如PTP包装用到的成型和热封模具
产品属性：溶出曲线、有关物质、含量、含量均匀度，满足标准
生产可行性：颗粒流动性、堆密度、粒度分布，满足生产需求

第2项输入

输入（材料及信息）	供应者	要求	控制方法	风险点
研发计划书	项目处/领导安排	时间节点	仿制药立项管理规程	/
原辅料、包材	仓库/供应商	尽量采用公司已有供应商	查询仓库库存物料及供应商	原料药质量能否与原研相当，是否有注册证书，未来政策变化的影响
设备/模具	采购部	评估现有设备能否满足使用条件，是否需要采购。需确定片形后再采购冲模	根据评估结果而定	片型对吸收是否有影响
原研信息检索报告/反向工程确定QTPP	信息处	报告全面，包括上市、专利信息	项目调研管理办法	上市药品信息不足，专利信息不全

第3项培训和知识

知识/培训	提供者	要求	控制方法	风险点
小试设备、仪器的使用与维护	设备管理员	掌握必要的操作技能和知识	上岗培训	无明确要求，培训流于形式
原辅料、包材的知识	上级管理者/仓库/供应商	熟悉常用型号对产品属性的影响	定期培训交流	/

第4项工作标准

工作标准	提供者	要求	控制方法	风险点
处方工艺开发DOE设计与结果分析	研究人员	找到设计空间	采用Minitab进行设计和结果分析	对软件不熟悉，实验设计不合理，DOE失败

第5项程序

程序	提供者	要求	控制方法	风险点
处方工艺开发、仪器、设备操作SOP	研究人员	掌握处方工艺开发流程，熟练使用仪器和设备，明白小试设备与中试的差距，工艺参数如何放大	处方工艺开发需制订实验方案，审核批准后才能执行。仪器、设备操作SOP定期进行修订、更新，使具有指导意义	处方工艺开发方案实际执行时有变更
研发质量管理体系	管理者	详细规定研发要求与规范，特别是偏差、CAPA、变更的管理	DQA检查体系运行情况，确保不符合项得到纠正	执行力不强，研发质量体系流于形式

第6项设施与装备

设施与装备	提供者	要求	控制方法	风险点
具有研究所需的设备和设施	采购部	设施齐全，好用	新员工进行上岗培训，不允许带病运行，发现问题及时停机处理	对设备操作不熟悉
计量、校验、维护和保养	计量人员/研究人员	设施设备在计量校验有效期内，维护保养完好	定期进行	期间核查做的不到位，导致部分数据不可用

上面过程管理的核心思想是八个字：识别输出，控制输入。先将过程的输出识别出来，再确定这些输出物和过程的要求，以此为基础，对其他五个要素（输入、培训和知识、工作标准、程序、设施与装备）进行精确管理，确保其能满足输出的要求。整个过程体现了QbD的“以始为终”的思路。以上均为个人看法，欢迎不同意见交流！

参考文献

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排版：雷诺岛

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