口服固体缓控释制剂出路在哪？防滥用技术是一个主力方向！
图片来源：FDA官网
2000年，WHO提出：“尽管癌症疼痛的药物治疗及非药物治疗方法多种多样，但是在所有的止痛治疗方法中，阿片类止痛药是癌症治疗中必不可少的药物。对于中度及重度癌症疼痛患者，阿片类止痛药具有不可取代的地位”。对于癌症晚期的患者，抗肿瘤治疗已经无力回天，但是镇痛药能明显改善患者的生活质量，让患者“走”得更有尊严。
全世界范围内，阿片类处方药销售额是131亿美元（IMS，2015）， 然而只有3亿人口的美国，消耗超过90亿美元。拥有近14亿人口的中国，阿片类处方药消耗量只有美国的1/18，但增长非常迅速，从2011年的1.25亿美元增加至2015年的5.08亿美元。
全球阿片类药物销售额（IMS）
因为美国阿片类药物需求庞大，很多药企都扎堆在这一领域掘金，然而处方阿片类镇痛药是现代疼痛管理的一个重要组成部分，这些产品的滥用和误用产生了日益严重的公共卫生问题。近年来，随着品种和处方量的增多，阿片类药物也越来越多地用于非医疗领域。
据统计，美国每年非医疗用途使用的阿片类药品价值725亿美元，远远超过了其在医药领域的应用，在药物滥用的问题上，2013年FDA公布了“防滥用的阿片类药物——评价和说明书”指南草案（2015年4月转正），鼓励药企开发防滥用的配方。
根据FDA推荐，防滥用的措施有以下几种：
（1）物理或化学屏障，防止咀嚼、压碎、切割、磨碎或碾碎药物，防止一般溶剂（如水、乙醇）或其他有机溶剂提取药物；
（2）与拮抗剂搭配，减轻或对抗滥用的欣快感；
（3）与一些药物可组成复方，导致服前破坏剂型或超过指导剂量，产生令人讨厌的作用；
（4）给药系统改良（包括储库型注射剂和植入剂），如肌内注射的持续释放的储库型注射剂，或皮下植入剂更难被有意毁坏。
（5）制成前体药物，前体药物在胃肠道被转化之前没有阿片活性，可能对静脉注射或鼻内途径的滥用无吸引力；
( 6）上述两种或更多方法联合， 45 33031 45 14987 0 0 4455 0 0:00:07 0:00:03 0:00:04 4455于防止滥用。
FDA在过去10里批准的防滥用制剂
近年来FDA批准的防滥用制剂以缓释片或缓释胶囊为主，国外很多公司都已经形成防滥用的专利技术，其中最成功的公司是 Mundipharma，该公司研发的Oxycontin（奥施康定） 最高年销售额达36亿美元，占整个羟考酮用药市场的90%，除此以外该公司的 Norspan 氧吗啡酮透皮贴、Targin 羟考酮/纳洛酮缓释片在2015年销售额分别达4.55和3.45亿美元。
近年来，以辉瑞为代表的制药巨头也开始布局防滥用药品领域，并在2016年获得了首个产品的上市权。然而中国在防滥用方面研究还很落后，国家通过对阿片药品的控制主要是处方上的管控，国内拥有阿片类药物生产资质的厂家不少，但防滥用产品的开发仍几近空白。
在过去的几年里，美国的很多药企都积极响应FDA的政策，开发了各种防滥用的产品，有的企业还对在售的产品进行升级，以达到FDA的防滥用要求，奥施康定就是一个实例。美国的今天或许就是中国的明天，或许用不了几年，很多有远见的企业会致力于防滥用处方的开发，毕竟注射剂不能“火”一辈子，而且注射剂也无法达到所有患者的用药需求。在这一领域，美国的主力市场是缓控释制剂，或许未来中国也是。
图片来自ppt：被癌症困扰的中国大家庭
其实很多业内人士认为，中国每年有430万的癌症癌患者，现有的镇痛药远未达到治疗需求，未来的几年，阿片类药物必定是医药行业的一大增长点。来自信狐药讯的样本医院数据显示，22座城市样本医院在2012年的用药金额为9.98亿元，2016年达到22.66亿元，不到五年时间，用药金额翻了一番。
从用药格局上看，扬子江凭借地佐辛占据半壁江山，人福药业靠芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼等品种，拿下近30%的份额；主力剂型是注射剂，国外先进制剂在国内的市场并没有打开，销售峰值超过36亿美元的奥施康定在中国医院表现平平，ALZA的明星产品多瑞吉在中国医院也是“门庭冷落”。
2016年我国样本医院阿片类镇痛药用药格局
扬子江的地佐辛销量好，其更多是用于术后镇痛上。因为没有防滥用产品，国家对处方的管控非常严格，这也许是口服制剂用药率一直处于低位的原因。但是随着患者对生活质量诉求的日渐提高，以及防滥用处方的日渐普及，阿片类口服制剂或新型制剂有望取代注射剂，成为主力剂型，因此从事防滥用处方开发，不光具有很好的前景而且是利国利民行为。即便国内暂时行情不好，也可以实施走出去再回来的策略——先到美国FDA申请505b2，再在适当的时机回国内注册申报。
然而做防滥用处方的开发也存在很多难题，一是国家的严格管控，申请合法资质非常困难；二是合法原料难以获得，有资质生产原料的企业非常稀少，而且生产量也要受到国家调控；三是国外的很多新型技术、载药材料被申请了专利，很难直接仿制；四是国家药品政策已经放开，国外的产品大量涌入，对国内的企业会造成巨大的冲击。——不经历风雨不会有彩虹，不去挑战怎么会有收获？防滥用处方开发是缓控释制剂发展的一个重要方向，也是国内做缓控释制剂药企的一大突破点，错过也许就是过错！
声明：尽管文中涉及很多敏感性词汇，但本文是科普文章、是医药领域的专业性文献，旨在医药专业知识的传递，文章已被严格审核，不涉及违法内容。在此提醒广大读者，务必遵纪守法，珍爱生命，远离毒品。
参考文献：
1.中国抗癌协会，阿片类药物在癌症治疗中具有不可取代的地位， http://www.caca.org.cn/system/2008/09/03/010012337.shtml.
2.王洁，李军等，阿片类药物防滥用综述，中国生化药物杂志，2015，35（7）：178-181
3.中国食品药品监管杂志编辑部. 阿片类镇痛药: 严峻的滥用与非医疗用途现状[J]. 中国食品药品监管,2011(12): 4.
4. FDA网站： https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/ucm440121.htm
https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM492172.pdf
5. 王玉珠，蒋慧来，FDA对防滥用阿片类药物研究的要求，现代药物与临床, 2014, 29(11): 1311-1317
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