安进二代双抗技术平台：HLE-BiTE

2020年4月7日，安进PSMA/CD3双抗AMG160的临床试验申请获得NMPA受理。PSMA/CD3是应用HLE BiTE（half-lfie extended，延长半衰期）技术平台构建的双抗，用于治疗前列腺癌。

BiTE是安进建立的CD3-based募集T细胞双抗技术，该技术下首个CD3/CD19双抗Blincyto于2018年获得FDA批准。BiTE由scFv串联而成，由于没有Fc，最大的问题是半衰期很短。Blincyto需要每天静脉持续输注。

安进在BiTE基础上开发了新一代双抗技术平台HLE BiTE。架构上在BiTE的串联scFv融合Fc，且Fc采取首尾相连的单链结构。因而，HLE BiTE是一条单链串联的2个scFv和1个Fc。

那么，HLE BiTE为何采取单链单价的形式？安进最初在BiTE延长半衰期的过程中，比较了各种不同的结构形式。具体而言，安进比较了4种结构：单链Fc即scFc（下图a）、异源Fc（hetFc，下图b）、人工杂交抗体Xbody（下图c）和白蛋白融合（hALB）。

对于上述4种延长半衰期BiTE的架构，安进详细评估了成药性。首先最重要的是抗原依赖性的T细胞激活，也就是抗CD3 scFv不会在没有抗原靶标结合的情况下激活T细胞，从而保证on-target的T细胞激活。在4种结构中，scFc形式表现出明显的靶标依赖性T细胞激活。

进一步地，安进对其他成药性方面的问题进行了详细研究。scFc形式的BiTE高分子更少，说明更不易发生聚集（下图为HMWS的分析）。

scFc形式BiTE对氧化、脱酰胺等化学变化更为稳定。

下图化合物11a为scFc形式的BiTE，半衰期明显延长。

那么对于scFc，Fc单链形式有无影响呢？安进构建了如下图多种形式的架构。

首尾相连的D9F形式对FcRn亲和力最高，这也就是最终HLE BiTE商品化双抗采用的架构。

安进在HLE BiTE专利CN201780018681中给了多个靶标的双抗实例（CD33、CD19、间皮素、DLL3、CD70等），这些也都存在于安进目前的研发管线中。

小编总结

安进BiTE前进一步，解决了半衰期问题，更重要的是解决了靶标依赖性的T细胞激活。另一方面，scFc形式的BiTE双抗在物理稳定性、化学稳定性等表现出更好的成药性。HLE BiTE成为安进重点推进的CD3双抗技术平台，开发了多个靶标的HLE BiTE双抗。类似地，安斯泰来于2020年3月24日，以8000万美元预付款+16亿美元里程碑金额引进Cytomx的前抗体技术，用于构建CD3双抗。安进通过scFc架构解决靶标依赖性的T细胞激活，安斯泰来/Cytomx则通过probody技术保证肿瘤微环境释放活性的抗CD3抗体以激活T细胞。