Advanced Science | 全身麻醉与睡眠的调控机制相似？华山医院麻醉科有新发现
12月3日，复旦大学附属华山医院麻醉科王英伟教授团队与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）徐敏研究团队合作完成的最新研究成果Divergent Neural Activity in the VLPO during Anesthesia and Sleep(《全身麻醉与睡眠对腹外侧视前区神经元活动的异质性调节作用》)，在线发表于国际著名综合类期刊Advanced Science（《先进科学》，IF=17.52)。
由于麻醉与睡眠在体征和脑电方面具有相似性，长期以来领域内认为全麻药通过激活睡眠核心环路腹外侧视前区（ventrolateralpreopticnucleus,vLPO）发挥麻醉作用。该研究采用单细胞钙成像技术，长期跟踪同一群vLPO神经元在睡眠和麻醉中的活动模式，发现四种常用的全麻和镇静药对vLPO睡眠神经元和觉醒神经元均主要表现为抑制作用，揭示了全身麻醉与睡眠过程中vLPO神经元活动具有异质性，为理解全身麻醉与睡眠是否共享相似神经环路提供了新的线索。
全身麻醉的发明极大地促进了人类医学实践的发展与进步。每天有成千上万人因检查或手术治疗需要接受全身麻醉，但全麻药物的作用机制却远未能阐明。过往研究认为，全麻药物通过作用于睡觉调控的关键核团发挥麻醉作用，但该观点一直存有争议，因此，全麻药物作用于睡眠-觉醒调控环路的具体机制还有待进一步揭示。
为探究上述问题，研究人员采用光纤记录与显微荧光成像等技术，分别研究了作用于不同分子靶点的四种常用全麻和镇静药物对睡眠调控的关键核团vLPO抑制性神经元（GABAergic）、兴奋性神经元（Glutamatergic）以及促睡眠甘丙肽能神经元（Galaninergic）的调控作用（图1）。
图1：全麻药物对睡眠环路的调控作用
该研究发现作用于不同分子靶点的四种全麻药物对vLPO抑制性和兴奋性神经元的钙活动均有显著抑制作用，但仍有少部分vLPO神经元被全麻药物激活（图2）。
图2：全麻和镇静药物对vLPO神经元主要为抑制作用
按照经典麻醉理论，这部分被激活的神经元极有可能是睡眠活跃神经元，而全麻药物是通过激活这些促睡眠神经元而发挥作用。为验证上述假说，研究人员采用光学成像技术追踪同一群vLPO神经元在麻醉和睡眠-觉醒过程中的活动模式。出乎预料的是，这些被全麻药物激活的神经元大多数并非睡眠活跃神经元；全麻药物对睡眠活跃神经元和觉醒活跃神经元都主要表现为抑制作用（图3）。
图3：全麻全麻和镇静对睡眠和觉醒神经元
均主要表现为抑制作用
进一步量化分析也揭示了麻醉和睡眠期vLPO神经网络呈现出截然不同的状态（图4）。上述结果并不支持全麻药物通过激活促睡眠神经元而发挥作用这一经典观点，对已有麻醉理论提出了质疑。
图4：PCA揭示vLPO网络在睡眠和麻醉中处于不同状态
以往研究通常采用基于早期即刻基因（cFos）的研究手段，这些基于cFos的技术缺乏对神经活动在精细时间尺度上的刻画，仅能粗略地反映一段时间内的神经活动，这可能是导致前人研究得出与当前工作不一致结论的原因。为进一步探讨这一问题，研究人员采用与基于cFos的TRAP工具小鼠，分别重激活觉醒TRAP神经元和睡眠TRAP神经元，发现二者对异氟烷介导的麻醉具有类似调制作用。这一结果进一步指出了前人研究的局限性，即激活vLPO神经元对麻醉的调制作用可能并不依赖于被激活神经元是否在睡眠或觉醒期活跃。
图5：麻醉和睡眠-觉醒状态下的vLPO网络
本研究首次揭示不同分子靶点的全麻药物倾向于招募同一群vLPO的GABA神经元发挥麻醉作用，另一方面，研究发现全身麻醉对vLPO各类神经元均发挥着抑制为主部分激活的双向调控作用，而与其在睡眠觉醒周期中所发挥的促睡眠与促觉醒作用无关，表明全身麻醉与睡眠并不像传统所认为的那样共享神经环路机制，为深入解析vLPO调控全麻作用机理提供了新的实验依据。
复旦大学附属华山医院麻醉科王英伟教授与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心徐敏研究员指为该研究的共同通讯作者，华山医院麻醉科副主任医师罗猛强和脑智卓越中心博士生费翔为共同第一作者，脑智卓越中心博士生刘晓彤、研究助理靳子康也做出了重要贡献。该研究获得国家自然科学基金委员会、神经科学国家重点实验室、上海市和中科院等项目资助。
原文链接
Luo M, Fei X, Liu X, Jin Z, Wang Y, Xu M. Divergent Neural Activity in the VLPO During Anesthesia and Sleep. Adv Sci (Weinh). 2022 Dec 3:e2203395. doi: 10.1002/advs.202203395.
文 ｜ 麻醉科 罗猛强
审核 ｜ 麻醉科 王英伟