南方科技大学谭斌教授课题组：催化不对称三组分Ugi反应

南方科技大学谭斌课题组利用催化不对称的三组分Ugi反应合成了手性α-氨基酰胺化合物。相比氨基酸的酰胺化策略，手性Ugi反应策略具有高效、经济，原料廉价易得、操作简单等优点，且能应用于多样、复杂化合物的合成。

酰胺既是构成许多有机化合物的基本官能团，也是构成蛋白质和多肽最为关键的基团（图1a）。α-氨基酰胺也是一种非常普遍的结构单元，广泛存在于药物分子（图1c）以及生物活性分子（图1b）中。此外，这类结构也可作为配体或催化剂（图1d），用于构筑手性分子。目前，合成手性α-氨基酰胺主要是利用现有的手性氨基酸，通过酰胺化反应得到。但是这个策略存在一些局限，如昂贵的缩合试剂、繁复的氨基保护和脱保护、手性消旋、手性氨基酸结构多样性不足等。因此，发展高效的方法合成手性α-氨基酰胺很有意义。

图1. 广泛存在的α-氨基酰胺结构

南方科技大学谭斌课题组一直致力于催化不对称反应的研究。他们设想，可利用催化不对称的三组分Ugi反应来合成手性α-氨基酰胺化合物。这样的设计思路结合了多组分反应的优势，即反应既高效又经济；产物能多样、可复杂。相比氨基酸的酰胺化策略（图2右），手性Ugi反应策略（图2左）的产物结构调节性更高。前者需要依赖现成的手性源，后者则从三个非手性的合成砌块反应得到手性产物。而且，其中的两种手性砌块都有很多廉价的商业来源。另外，一锅法Ugi反应在合成构型相反的产物时会更加便捷。

图2. Ugi反应策略合成α-氨基酰胺

近20年来，有机小分子催化的不对称反应取得了瞩目的进展。然而，基于异腈的催化不对称Ugi反应却鲜有报道，原因包括手性控制难，竞争反应多等。从2009年祝介平等发展第一个催化不对称Ugi-type反应开始到现在，总共只有5例催化不对称Ugi反应的研究。2014年， Wulff等利用手性硼化合物发展了催化不对称的三组分Ugi反应，但反应只适用于芳香醛。在2018年，谭斌课题组利用大位阻手性磷酸实现了真正的催化不对称四组分Ugi反应。在此基础之上，谭斌团队认为以脂肪醛为主要研究对象的不对称三组分Ugi反应具有较高的研究价值，因为相应的α-氨基酰胺结构广泛存在于药物以及生物活性分子中。通常，三组分Ugi反应需要加入路易斯酸或者勃朗斯台酸来促进反应的进行。因此以手性磷酸为催化剂，一方面能催化反应的进行，另一方面能控制产物的立体化学。磷酸优先活化亚胺有可能避免竞争反应（Passerini-type反应）。另外使用大位阻手性磷酸可能实现小位阻脂肪醛的高对映选择性。

在这样的研究背景和设计思路下，作者筛选了一系列手性磷酸和条件，并确定了以下催化不对称三组分Ugi反应的最优条件：以SPINOL衍生的大位阻磷酸CPA10为催化剂，二氯甲烷为溶剂，-30 °C的条件下，可以较高的产率(91%)和对映选择性(97% ee)得到目标产物（图3）。

图3. 催化不对称三组分Ugi反应条件的筛选

在最优条件下，他们对底物的适用范围进行了考察（图4）。他们发现：该反应体系对许多脂肪醛具有较好的兼容性，包括位阻很小的乙醛也有很好的对映选择性；吸电子芳胺和中性的芳胺都是很好的反应底物；该反应对异腈具有特别好的适用性，不同位阻大小的异腈和不同类型的异腈（芳基异腈和烷基异腈）都有很高的收率和很好的对映选择性。

图4. 催化不对称三组分Ugi反应的底物考察

随后，他们用模板反应完成了克级合成。反应以92%的收率和97% ee值得到目标产物，表明该反应可以用于常规合成。为了进一步证明反应的实用性，他们以催化不对称三组分Ugi反应为关键步骤，以44%的总收率完成了抗癫痫药物Lacosamide的对映选择性合成。

图5. 克级合成与Lacosamide的对映选择性合成

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry. 博士生张健为文章的第一作者，谭斌教授为通讯作者。详细内容见：Jian Zhang, Yi-Yan Wang, He Sun, Shao-Yu Li, Shao-Hua Xiang & Bin Tan. Enantioselective three-component Ugi reaction catalyzed by chiral phosphoric acid. Sci. China Chem., 2019, doi: 10.1007/s11426-019-9606-2

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通讯作者简介

谭斌教授 2010年于南洋理工大学获得博士学位（指导老师：钟国富教授）。2010~2012年在美国斯克普斯研究所从事博士后研究工作（指导老师：Carlos F Barbas教授）。2012年加入南方科技大学化学系，2018年受聘为南方科技大学终身正教授。2018年获国家杰出青年基金资助，2019年入选国家万人计划科技创新领军人才。目前担任《中国科学：化学》和《中国化学》青年编委。

谭斌课题组成立于2012年，是与南方科技大学共同成长起来新兴研究团队。课题组的主要研究方向为不对称轴手性化学和催化不对称多组分反应。自成立以来，谭斌课题组在国际知名期刊发表多篇高水平论文，包括1篇Science，1篇Nat. Chem.，2篇Nat. Catal.， 5篇Nat. Commun.，5篇J. Am. Chem. Soc.，9篇Angew. Chem. Int. Ed.。由于在不对称轴手性化学领域的突出贡献，受邀撰写综述论文（Acc. Chem. Res. 2018, 51,534.）。