四川大学余达刚教授课题组：可见光介导无外加还原剂的苄基季铵盐和（杂）芳腈的还原偶联反应

    四川大学余达刚教授课题组发展了可见光促进的季铵盐和（杂）芳腈的还原偶联反应，在无外加光敏剂和还原剂的条件下合成了重要的二芳基甲烷类化合物。在该体系中，原位生成的副产物NMe₃作为电子给体促进反应，避免了额外还原剂的加入。该体系具有底物范围广谱、易于放大和反应条件温和等特点，为二芳基甲烷类化合物的合成提供了一种高效方法。

交叉偶联反应是有机合成中构筑碳碳键的一种强有力的合成工具。相较于经典的亲电试剂和亲核试剂之间的交叉偶联反应，还原偶联反应直接使用稳定的亲电试剂，避免了有机金属试剂的预制备，具有可持续性和步骤经济性（图1a）。近年来，可见光催化的还原偶联也得到了极大的发展，其利用有机胺和Hantzsch酯代替过渡金属催化还原偶联中的当量金属还原剂（ZnEt₂, Mn等），实现了一系列亲电试剂如卤代物等参与的还原偶联反应(图1b)。然而，类卤代物参与的还原偶联反应却很少报道。

图1 还原偶联反应

季铵盐是一种易制备、比较稳定的化合物。在过渡金属催化的偶联反应中，季铵盐作为亲电试剂通过C−N键断裂参与多种偶联反应，而产生的副产品—胺却一直没有被利用。最近，四川大学余达刚课题组实现了可见光催化苄基季铵盐与醛、酮以及CO₂的还原偶联反应（图1c）。他们推测苄基季铵盐可以经历单电子还原过程产生苄基自由基中间体。值得关注的是，原位产生的低浓度NMe₃作为电子给体，在反应体系中碱的协助下促进可见光催化剂的两次单电子还原过程，因此无需外加还原剂，高效实现还原交叉偶联反应（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 17338）。在该工作基础上，作者尝试将该无需外加还原剂的可见光催化策略应用到季铵盐与其他亲电试剂（如芳腈）的还原偶联中，构建重要的有机化合物。

首先作者以季铵盐1a和对苯二腈（2a）为模板底物，对反应条件进行了系统地筛选，并确定了最优的反应条件：1a和2a在无外加光催化剂的条件下，以Cs₂CO₃为碱, N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂,室温下30 W蓝灯光照能以90%的收率得到目标产物3aa（图2）。

 图2 还原偶联反应的条件筛选

在最优条件下，他们对苄基季铵盐的适用范围进行了考察，同时对部分产物考察了Ir催化体系的效率（图3）。对于二级苄基季铵盐，其苄位为线型或环状烷基取代都能够得到良好至优异的产率。一级苄基季铵盐也能在该体系得到兼容，其苯环上含有富电子和电中性取代基的季铵盐都能以中等产率得到目标产物，多种官能团如醚、碳氟键和杂环也都能适用于该体系。值得注意的是，更有挑战性的三级碳氮键能够在Ir催化体系中以93%的收率得到相应产物（图3，式1）。

图3 季铵盐底物拓展

随后作者进行了（杂）芳腈底物的拓展。多氰基取代的芳腈底物（2a-2d）都能得到相应产物。与此同时，4-氰基吡啶类底物也可以适用于该体系，在Ir光催化体系中能够以中等至良好的收率得到目标产物。此外，异喹啉和7-氮杂吲哚衍生物（2m和2n）也可以在该反应中兼容。

图4 （杂）芳腈底物拓展

为了证明该策略在合成中的潜在价值，作者进行了1a和2a的克级规模反应，能够以79%的收率得到产物3aa（式2）。

    机理探索中，作者首先进行了自由基抑制实验。在标准条件下加入BHT, TEMPO和PhSeSePh等自由基捕获剂均会抑制该反应（图5）。其中高分辨质谱（HRMS）可以检测到BHT和苄基自由基的加合物，表明该反应可能涉及苄基自由基的形成。在无光催化剂体系的紫外可见光谱实验（图6）中，作者发现反应体系在可见光区有较为明显的吸收。随后作者测试了单一组分以及多种混合组分，发现2a和Cs₂CO₃或者10 mmol% NEt₃（代替原位生成的NMe₃）的混合组分以及三组分均会发生红移。作者推测反应体系吸收可见光以及反应顺利发生可能归因于2a和碱（Cs₂CO₃和NMe₃）之间的作用，形成了EDA复合物。

图5 自由基抑制实验

图6 紫外可见光谱实验

根据机理探索实验和前人的工作，作者推测了可能的反应机理（图7）。在无外加光催化剂的体系中，对苯二腈 (2a)和电子供体（原位生成的NMe₃或α-氨基自由基）形成的EDA络合物可以在蓝光照射下生成自由基负离子A, 随后季铵盐1a可以被A单电子还原得到苄基自由基B。中间体A和B的自由基-自由基偶联得到中间体C, 再消去氰基负离子即可得到最终产物3aa。在Ir催化体系中，反应可能涉及两个催化循环。在蓝光照射下，Ir^III 被激发得到激发态的Ir^III*，随后被原位生成的NMe₃单电子还原得到Ir^II。Ir^II将季铵盐1a单电子还原为苄基自由基B，同时重生Ir^III。Ir^III*也可以被α-氨基自由基还原淬灭得到Ir^II，4-氰基吡啶2e被Ir^II还原得到自由基负离子A’，最后中间体A’与B偶联再消去氰基负离子即可得到目标产物3ae。

图7 推测的可能反应机理

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry. 博士生苗萌为文章的第一作者，周文俊副教授和余达刚教授为共同通讯作者。详细内容见：Meng Miao, Li-Li Liao, Guang-Mei Cao, Wen-Jun Zhou, Da-Gang Yu. Visible-light-mediated external-reductant-free reductive cross coupling of benzylammonium salts with (hetero)aryl nitriles. Sci. China Chem., 2019, doi:10.1007/s11426-019-9597-8.

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通讯作者简介

周文俊，内江师范学院化学化工学院副教授。2006年获西北师范大学理学学士学位，同年保送本校硕博连读攻读有机化学专业博士，2011年6月获理学博士学位。2011年加入内江师范学院从事教学和研究工作，2015年至今在四川大学余达刚教授课题组开展合作研究，主要集中于有机合成方法学及绿色化学相关研究。曾获“内江师范学院我最喜爱的老师”等荣誉，目前主持自然科学基金委青年基金等项目。

余达刚，四川大学化学学院教授，博士生导师。2007年本科毕业于四川大学化学学院，2012年博士毕业于北京大学化学与分子工程学院，之后作为洪堡学者在德国明斯特大学进行博士后研究，2015年回到母校四川大学开展教学和科研工作，主要围绕CO₂利用和自由基化学领域的基本科学问题开展研究。曾入选2015年中组部“青年千人”、四川省“青年千人”和2016年“Organic Chemistry Frontiers” Emerging Investigators，曾获得2017年Thieme Chemistry Journal Award、2017年ACP Lectureship Awards和2018年中国化学会青年化学奖，目前主持国家自然科学基金委优秀青年基金和霍英东青年教师基金等项目。

课题组主页:

http://chem.scu.edu.cn/info/1048/3383.htm