浙江大学史炳锋教授课题组：钯催化瞬态导向的联芳醛邻位C-H键的硅基化反应

有机硅化合物因其在合成化学、材料科学和药物化学等领域的广泛应用而受到科学家们的广泛关注。硅基是一个极具价值的官能团：它不仅能作为化合物多样性转化的一个临时性基团，还可以使化合物拥有一些独特的性质（如增加亲脂性） (图1a)。因此，科研人员在高效制备有机硅化合物方面投入了很多精力。其中，惰性C-H键的直接硅基化反应是获得有机硅化合物最有效和最直接的方法，但还主要集中在Ir(I)、Rh(I)和Ru(0)催化剂的使用上。

钯催化剂是一种广泛应用于有机合成的过渡金属催化剂，虽具有多样的催化活性，但其在C-H键的硅基化方面的应用却相对滞后。最近，钯催化的C-H键硅基化虽取得了一定的进展，但主要是基于导向基 (DGs)的辅助(图1b)，这就不可避免地增加了化学计量的导向基（DGs）的安装和脱除步骤。因此，发展新的策略来提高合成效率并避免化学计量的导向基（DGs）的使用具有重要意义，但也具有很大的挑战性。

图1. 含硅分子的重要性及作者的合成策略 

鉴于轴手性联芳醛骨架广泛存在于天然产物中，而且在众多不对称反应中常被用作优势配体或催化剂，史炳锋教授课题组对轴手性联芳醛化合物的合成产生了浓厚的兴趣。近年来，该课题组通过钯催化的阻旋C-H键官能团化实现了多样性合成轴手性联芳醛化合物，如烯基化、炔基化、烯丙基化和萘基化。在此基础之上，考虑到联芳醛骨架和硅基的重要性及实用性，史炳锋团队设想如果能够发展一个同环上的C-H键的硅基化反应，随后硅基的转化将会为联芳醛的多样性合成提供巨大的机会(图1c，上图)。此外，将他们之前发展的跨环的C-H键的官能团化和新发展的同环的C-H键的硅基化结合起来制备轴手性联芳醛化合物将更有吸引力(图1c，下图)。

在这样的研究背景和思路下，作者通过筛选确定了最佳的反应条件：以10 mol%的Pd(OAc)₂和40 mol%的3-氨基-3-苯基丙酸作为催化剂，3.0当量的2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌为配体及氧化剂，六氟异丙醇/乙酸的混合溶剂作为溶剂，2.5当量的醋酸锂作为添加剂，60 ^oC条件下反应24小时，以71%的分离收率得到目标产物3aa（图2）。

图2. 反应条件的筛选 

在最优反应条件下，他们考察了硅基化底物的适用范围（图3）。研究发现，该反应体系适用于各种含供、吸电子基团的联芳醛，但含吸电子基团的联芳醛的反应活性低于含供电子基团的；杂环芳烃(如含苯并噻吩)的底物在该反应体系中也能顺利进行硅基化；对大位阻的底物也有很好的容忍性；但其他的双硅烷试剂不适用于该反应体系。

图3. 钯催化瞬态导向的联芳醛邻位C-H键的硅基化反应的底物拓展

史炳锋课题组之前报道了通过动态动力学拆分或动力学拆分构建轴手性联芳醛，这些例子是通过跨环的阻旋C-H键官能团化实现的。现在他们对能否通过同环的C-H键硅基化来实现动力学拆分构建轴手性联芳醛产生了兴趣。为了验证这一假设，他们选择rac-1g作为模板底物，使用(S)-3-氨基-3-苯基丙酸[(S)-T2]作为TDG，成功地拆分出rac-1g，得到了具有光学活性的硅基化产物3ga（49% , 7% ee）和回收的原料1g（33%, 23%）。虽然在这一阶段的产率和对映体选择性都不理想，但该策略的可行性为以后构建轴手性联芳化合物提供了一条令人鼓舞的合成思路。

鉴于手性醛催化剂的重要性，发展新型的轴手性醛类催化剂无疑将促进对映选择性醛催化的进一步研究与发展。为了快速制备轴手性联芳醛配体，他们通过连续的先跨环的不对称碳氢键官能团化再同环碳氢键硅基化的策略来建立起一个硅取代的轴手性联芳醛配体库 (图4)，并发现之前报道的跨环不对称碳氢键官能团化所得到的轴手性联芳醛衍生物(4a-4d)均能顺利地转化为相应的硅基化产物，收率良好且ee值基本都能保持。

图4. 轴手性联芳醛配体库的构建 

随后，他们通过克级合成和硅基的多样性转化（氯代、溴代、碘代和偶联）进一步证明了该反应的实用性和潜力(图5)。

图5. 克级合成和硅基的多样性转化 

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry. 博士生吴勇杰为文章的第一作者，史炳锋教授为通讯作者。详细内容见：Yong-Jie Wu, Qi-Jun Yao, Hao-Ming Chen, Gang Liao, Bing-Feng Shi. Palladium-Catalyzed ortho-C–H Silylation of Biaryl Aldehydes Using a Transient Directing Group. Sci. China Chem., 2020, doi: 10.1007/s11426-020-9694-3.

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作者简介

史炳锋教授 浙江大学教授，博士生导师，教育部青年长江学者特聘教授、国家杰出青年基金获得者。2001年于南开大学化学系获得学士学位（导师：孟继本教授）。2006年于中科院上海有机所获得博士学位（导师：俞飚研究员）。2006年10月至2007年8月在加州大学圣迭戈分校化学系从事博士后研究（导师：Michael S. Van Nieuwenhze教授）。2007年8月至2010年4月在The Scripps Research Institute化学系做研究助理（导师：余金权教授）。2010年加入浙江大学化学系任职至今。目前担任《化学学报》和《有机化学》青年编委以及《高等学校化学学报》和Chemical Research in Chinese Universities青年执行编委，主要研究方向为过渡金属催化的惰性碳氢键活化、天然产物全合成及其化学生物学研究。