近红外光谱技术在制药上的应用
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上一节总体上介绍了PAT需要的四种工具中分析仪部分。在分子光谱领域，在线分析仪包括近红外，拉曼，中红外，紫外-可见光，荧光，甚至于小型核磁共振。今天就来介绍一下近红外光谱在制药上的应用，当然也可以类推到其他工业界作为参考！简单的原理性介绍已经有太多文献，不在此文中。
三
问
问题 1: 为什么近红外分析技术在制药企业上“不好使”?
问题 2: 根据现有文献, 最早向美国FDA申报近红外分析方法的药企是那一家?
问题 3:对于研发部门来说，NIR 除了可用于品管实验室的常规分析外，非传统领域的重要应用有哪些 ?
搞清楚了以上三个问题，也就搞懂了本文，尤其是第三个问题，对于我们使用好NIR非常重要。
近红外特点
近红外光谱快速分析技术采用透射、漫反射光学检测方法，不使用任何化学试剂、不需要对样品做预先处理，可直接对颗粒状、粉末状、糊状、不透明状试样进行分析。
其特点是操作简便、分析迅速、不致破坏分析样品，可以在品管实验室、仓库或厂房内进行快速分析。
因此欧美制药公司早已运用近红外光谱仪作为快速检验原(物)料与最终产品的常规方法， 以确保药品生产的最佳质量。
相对于欧美的应用发展，国内制药业者对于近红外快速分析的整体实施却是处于落后状态。
基本上国内现今在近红外应用在制药应用上存在的“推而不动”的困境，其挑战大致上有以下诸点:
“推而不动”原因
(1) 研究起步较晚，对近红外分析技术陌生，企业可能存在对技术高花费和成本效益评估的不确定性
(2) 国内仪器供货商的近红外广度和深度都还不够深入，药企技术人员可能存有对仪器商教育训练水平或硬软件操作经验的不肯定性
(3) 研究应用水平相对落后， GMP验证经验不足，企业QC/QA可能存在对未来方法验证或GMP注册的不信任性，并普遍怀疑国内外医药品管理机构对近红外技术的支持性或接受度。
所以国内制药企业对于近红外光谱快速分析方法大多抱着半观望态度。
有鉴于此，我们将回顾近红外光谱分析技术在制药工业上实施发展历史与GMP相关信息，希望能够协助药界业者、医药品管理机构和其他近红外技术的使用者，进一步认识NIR在制药分析领域中的实际应用和欧美药监机构查验现况。
近红外基本应用
常规&非常规项目
有关近红外分析原料和药品的文章最早在上世纪60年代中期出现，但多局限于简单的实验室方法。大部份的应用不外乎由仪器厂商主导的商业介绍，学术界的基本研究或是业者研发部的可行性报告，因此很难一瞥早期在制药业者施行近红外分析方法的记录。
一般业者在申请新药或更改方析方法多涉及公司内部资料，但仍可以根据文献记载或会议演讲记录了解其实行方向。
早期申报近红外方法并取得医药品管理机构同意的药厂绝大部份是针对产品已经上市并用在质量控制的分析方法，例如：
1992年由美国食品药品监督管理局(US FDA)在核准荷兰Gist-brocades药厂（现为DSM公司）使用近红外方法测定氨苄西林（ampicillin trihydrate）中的水份，活性成分含量和鉴别试验 （参考文件1）
1993年底加拿大药监部也核准MSD（默沙东）药厂的原物料与包装材料的近红外鉴别试验。
1995年六月英国药监部门同意葛兰素（Glaxo Wellcome）以近红外作为测定舒维疗（Zovirax） 200 mg 药片主成分含量的替代方法
1996年底挪威药物署在核准Wieders Farmasoytiske A/S使用近红外分析替代方法测定Paracet 500 mg药片中对乙酰氨基酚（paracetamol）的含量与水份
2002年的国际漫反射会议（ICRT）中，Abbot药厂（雅培加拿大分厂）的研究员公开叙述欧洲药物管理局（EMEA）核准以近红外分析替代方法（测定抗AIDS药片的活性成分含量）的历程与心得
2000年起美国各大专利药厂（如Pfizer，MSD，Novartis，GSK，Schering-Plough，Johnson & Johnson、AstraZeneca，Amgen等）和学名药厂（如Barr Lab）陆续在新药申请时列入近红外光谱分析方法
近红外光谱技术在常规分析中的应用项目见表1。这些都是非常常见的NIR应用项目，相对在线比较简单，注意做好前期方法开发及方法验证即可（有需要模板的可从光瞻公司购买）。具体内容不再展开论述。
除了在品管实验室的常规分析外，研发部门近年来逐渐开展出近红外分析技术在非传统领域的应用项目。
在非质量常规分析应用方面上，研究人员多半已熟悉近红外技术与具备解析光谱信息（例如化学和物理性质）的能力，并且已确知主成分或辅料的信息，所以在调查或评估药品的优劣或超标问题上往往不需要建立复杂的化学计量学模型。
最简单的步骤只需对照正常控制组和存疑问题组的光谱，参照已知组份，研究图谱差异性，即可探其究竟，进而推测出问题原由。这一部分应用好可为企业生产带来很大的帮助。相关知识背景也可借助专家的经验快速实现。
具体应用项目及观察信息见表2汇总。
表2: 近红外光谱法的非常规分析应用项目
至于各国药典对于近红外光谱法的规定及要求，也是在过去15年的发展历史上逐渐成熟。药监的指南文件也相继发布，我们会在以后的微信中为大家介绍!
参考文件：
1.Plugge W, Van der Vlies C., J Pharm Biomed Anal. 11(6):435-42, 1993
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