人工分子机器：创造最小的机器
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2016 年诺贝尔化学奖颁给法国斯特拉斯堡大学的索瓦热（J.-P. Sauvage）、美国西北大学的斯托达特（J.F. Stoddart）、荷兰格罗宁根大学的费林哈（B.L.Feringa）三位科学家，正是为了表彰他们在分子机器领域所做出的巨大贡献。本来带你了解什么是分子机器。
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自行车、汽车、火车、电梯、电脑，这些已经融入我们日常生活中的机器都极大地改变了人类的生活方式。
其实，生物体内与生俱来也存在着各种各样的生物机器：DNA 通过转录将遗传信息以碱基配对的方式精确传递给RNA，然后RNA 翻译出这些信息并利用遗传信息合成具有特定功能的多肽和蛋白质分子；又比如，一些马达蛋白能够利用ATP 水解所释放的能量驱动自身及所携带的货物分子沿微管运动。这些生物机器时刻承担着执行生物体复杂功能的任务。
分子机器构想
那么，人类是否可以通过人工合成的方法制造出分子级别的机器，来模仿宏观世界的以及生物体中与生俱来的机器？人类能否在微观世界也能像宏观世界一样操纵这些纳米级别的分子机器？这些纳米分子机器能否为生物分子机器的执行方式提供重要的借鉴和理解，从而取代生物分子机器去执行生物体内的复杂生物行为？带着这些看似具有浓厚科幻色彩的大胆设想和疑问，1965 年诺贝尔物理学奖得主，美国物理学家费恩曼（R. Feynman）在1959 年发表了著名的演讲“在底部有很大空间”（There’s plenty of room atthe bottom）。[1]他在这个演讲中提出了从分子原子尺度构建微型机器的可能性。然而，在费恩曼演讲的那个时代，化学家还没有掌握足够的合成技术和分析手段来创造人工分子机器。1970 年代到1980 年代合成化学和超分子化学（超分子化学于1987 年获得诺贝尔化学奖）两大基础化学领域的迅速发展，为构建人工分子机器提供了可靠的合成模板和合成策略，化学家因此合成了一系列机械互锁型分子（比如轮烷和索烃），并能控制和转换其中组分的相对位置，使得人工分子机器领域真正得以迅速发展。此后，越来越多的化学家开始关注这些机械一样的分子的构筑及其刺激响应性的精确调控，并发展为今天所谓的可以在分子尺度做功的分子机器。2016 年诺贝尔化学奖颁给法国斯特拉斯堡大学的索瓦热（J.-P. Sauvage）、美国西北大学的斯托达特（J.F. Stoddart）、荷兰格罗宁根大学的费林哈（B.L.Feringa）三位科学家，正是为了表彰他们在分子机器领域所做出的巨大贡献。
构建机械键
正如构建宏观机器需要轴承、齿合等方式将各个机器零件单元组合起来，分子机器（尤其对于双组分或者多组分体系） 也需要引入机械键 （mechanical bond）。那么，什么是机械键呢？ 根据斯托达特的定义，机械键指的是两个或多个分子单元之间的空间纠缠作用，这种作用使得这些分子单元不能被除了破坏化学键之外的方式分离开。通过机械键键连的分子称为机械互锁型分子（mechanically interlocked molecules）。这些机械互锁型分子按结构分类可分为最基本的两类，索烃（catenane）和轮烷（rotaxane）。索烃是一种环扣环的互锁型结构，每个环的转动会导致环与环之间的相对位置发生变化。同时，通过拓扑学可以将环的数量以及环扣方式拓展到更加复杂的互锁型结构，比如三叶结和五叶结结构。最简单的[2]轮烷（即含有两个组分的轮烷）的结构是由一个哑铃型的杆状组分以及一个套在其中的环状组分构成，环可以相对杆发生转动或者滑动。同样，通过一些特定的模板合成策略也可以将轮烷发展为具有各种互穿、自穿、多维的复杂体系。
△ 典型的机械互锁型分子的示意图
虽然目前的合成水平可以高效合成各种复杂结构的轮烷和索烃，但在1970年代之前，化学家为了合成这类分子往往是利用“碰运气”的方法，从反应混合物中分离出极少量的互锁型分子。[2]这种方法分离纯化过程极其复杂，并且产率极低，因此严重限制了这个领域的发展。如何高效合成这种机械互锁型分子也成为一时的瓶颈。直到1983年，索瓦热与其同事第一次将模板合成的概念引入到机械互锁型分子合成的领域：首先，在环形的冠醚中引入菲罗琳，另一个半月形的分子中也含有菲罗琳；加入铜离子后，这两个分子依靠配位作用连在一起，接着进行关环并除去铜离子便可以得到[2]索烃（[2]catenane）。[3]这一发现将索烃的合成效率从原先的百分之几提高到百分之四十二。这一重大合成策略的提出也从很大程度上解决了机械键引入的合成瓶颈问题，极大地推动了基于机械互锁型分子的拓扑化学以及随后以此为基础的分子机器的发展。时至今日，模板合成方法也是合成轮烷和索烃分子的最常用和有效的方法。
驱动机械互锁分子
在引入机械键构建机械互锁型分子后，这些机械互锁型分子往往是无规则运动的（即布朗运动），徒有机械骨架的结构，不具有做可控的机械运动能力。因此，如何激活这台机器需要对轮烷和索烃之中不同组分之间的相互作用力具有更加深刻的理解和精确控制。索瓦热第一个发现在[2]索烃中引入两个不同的金属离子结合位点后，两个环的相对旋转运动可以通过控制铜离子的价态来控制。[4]这样的发现是非生物分子机器的雏形，也是日后索瓦热获得诺奖的最重要原因之一。
斯托达特报道的氧化还原驱动的轮烷分子穿梭机 （上、中图）
索瓦热报道的氧化还原驱动索烃 （下图）。
第一个基于轮烷的分子穿梭运动机则是由斯托达特于1991年报道的。[5]他和他的同事通过1980年代的一些前期探索，在对缺电子的紫精环番大环分子和一些富电子的客体分子之间的非共价作用力有了深入的理解后，将等价的对二苯酚单元引入同一个轮烷的杆状组分中，作为两个有一定距离但等价的识别位点。当紫精环番大环分子被“嵌入”杆状组分后，由于其与两个对二苯酚单元的非共价结合力是等价的，因此环状组分是以一种动态滑动的方式穿梭于两个识别位点之间。斯托达特的分子穿梭轮烷与索瓦热的旋转运动,标志着机械互锁分子向分子开关以及分子机器发展,这是里程碑式的开端。
从分子开关到分子机器
在能够通过控制热力学平衡来控制机械互锁型分子之后，化学家的研究重点便开始转向如何让这些分子机器原型具有特定的功能。虽然已经可以让这些机械键合的分子“动”起来了，但是从严格意义上来说，还不能将之称为分子机器，它们的转换是两个热力学平衡之间的转换，而其驱动力是改变这个化学平衡的刺激方式（例如氧化还原反应就是最常见的一种驱动方式）。因此，双稳态轮烷和索烃可以成为分子开关，但还不可以称之为分子机器。分子机器和分子开关最大的区别在于前者可以做功，而后者只是两个热力学平衡之间的转换，不能做功。
△ 代表性的功能分子机器运转示意图
(a)索瓦热的分子肌肉；
(b)斯托达特的分子电梯；
(c)斯托达特的分子泵；
(d)戴维·李的分子生产线。
比较有代表性的功能化轮烷型分子机器包括分子肌肉、分子电梯、分子泵、分子合成线等等。2000年,索瓦热构建了基于金属离子配位的分子肌肉，也称为分子雏菊链。[6]之所以称之为分子肌肉是因为它具有肌肉单元一样的两个伸缩状态，这两个伸缩状态对应的分子长度有明显的变化。如果在两端连上一定重量的重物，这一个分子单元便能够在外界刺激条件下（外加能量）产生机械力并发生位移，即实现一个分子利用外加化学能做机械功。同样，对于斯托达特于2004年构建的分子电梯，如果在红色冠醚平台上放置一个“小人”，那么这个电梯便能够在酸碱刺激下将“小人”抬高0.7纳米，这也是非常典型的可以做机械功的分子机器。[7]
分子机器不仅仅局限于能做机械功的分子，斯托达特最近报道的分子机器还能够克服浓度梯度的势能差将小分子像细胞膜主动运输一样从低浓度运输到高浓度，并称之为分子泵。其中通过氧化还原刺激可以将施加的化学能转化为大环分子的势能。因此，分子机器领域中的一大主题就是如何利用人工分子机器模拟生物体内的生命行为。分子机器领域的另外一位领导者，英国曼彻斯特大学的戴维·李（D.Lee）就模仿生物体内的多肽合成过程，成功设计并报道了一个全人工合成的分子机器，其能够在施加刺激后自动合成出多肽分子。这些令人惊叹的研究成果都是诺贝尔化学奖能够光临分子机器这个看起来非常遥远的基础领域的重要原因，这些功能强大的分子可以让人们看到人类的化学水平已经发展到可以利用人工分子模拟生命系统功能的水平，并且还有巨大的研究前景。
从分子马达到分子车
不同于索瓦热和斯托达特以超分子化学为理论基础构建的轮烷和索烃分子机器，费林哈所发展的基于大位阻烯烃的分子马达和超分子化学则毫无关系，这也是笔者并不认同本次诺贝尔化学奖是超分子化学的第二次获奖这个观点的重要依据之一。费林哈的分子马达起源于一些光响应的分子开关，即早就被科学家所认知的紫外光激发的烯烃顺反异构化。不同的是，费林哈对立体化学的敏锐度让他在这个经典的分子开关中引入一些立体化学中心来控制分子在不同状态的稳定性。1999年，他在《自然》杂志上发表了开创性的且最具代表性的文章，“Light-driven monodirectional molecular rotor”。[8]这篇文章精巧地设计了一个具有马达一样功能的分子：分子双键的一端可以在紫外光激发下经历两个顺反异构和两个热弛豫过程，绕着双键轴相对另外一端完成持续的单向圆周旋转。虽然标题中谨慎地称之为转子(rotor)，但这个尺寸不到1纳米的分子，可以将输入的光源转化成机械能输出，是个不折不扣的分子马达（motor）。这个开创性的工作也是费林哈本人以及整个分子机器领域值得载入史册的成就。
△ 费林哈的分子马达的运转模式 (a) 以及分子车 (b)。
随后，费林哈便开始了对这个分子马达系统的研究，他们做了很多在这个分子马达的两条臂上进行化学修饰和性能放大的研究。比如2005年，费林哈将马达的一端通过硫醇共价修饰到金表面，构建了一个水平方向转动的固载化马达，让溶液中运转的分子马达同样可以实现固体表面相的高效运转。2006年，他们将马达分子掺杂到了液晶相中，并发现仅掺杂1%的马达分子就可以驱动整个液晶体相分子的转动，同时还实现了一个比马达分子大数千倍的微米级的玻璃棒的转动，真正实现了微观分子机器驱动宏观物体做机械功的目标。[9]更加令人兴奋的是，他们随后利用马达分子作为驱动单元构建了一部完全人工合成的分子车，并且实现这部几个纳米大小的小车在金表面的精确制导运动。[10]这个工作也真正使得人类将宏观机器概念在微观世界得到实现，这是分子机器发展史上的一个里程碑。
分子机器发展的未来方向
费林哈曾说过这样一句话：“也许化学的力量不仅仅是理解，还有创造，创造那些从未存在过的分子和物质。”获得1987年诺贝尔化学奖的超分子化学其实使我们理解了自然界中的超越分子水平上的化学的概念，而获得2016年诺贝尔化学奖的分子机器则让我们知道了人类可以在理解分子与超分子水平化学的基础上，进一步创造自然界从未存在过的分子和物质。因此，虽然笔者不认为今年的诺贝尔奖是超分子化学的第二次获奖，但是公认的是本次分子机器的获奖也同时激发和鼓舞了超分子化学领域化学家的研究兴趣和信心。如何利用超分子化学，尤其是其中的超分子自组装过程，将分子机器的单个分子运动通过组装放大到物质宏观尺度性质的变化，将会是分子机器发展的一个重要方向，这将极大地推动分子机器的器件化和材料化的进程。
同时，如何表征这种微观尺度的分子运动也是巨大的挑战。分子机器中非常有前景的应用之一就是构建分子逻辑门并发展至分子计算机。笔者团队在2004年设计出了直径比头发丝还细的“分子梭”和“分子算盘”，能够运用荧光作为信号输出来读取分子多态运动的情况，并以此实现了在同一个分子机器中同时使用光作为输入和输出信号的复杂分子逻辑门，这对分子机器单分子运转信号的精确操纵和可读信号输出具有重大意义。
分子机器这个领域虽然已经研究了30多年，并取得了非常瞩目的成就，将人类利用化学技术的创造力推向了一个高度。但是，不可否认的是，真正将这项技术应用到材料、生物、医药等领域仍然有很多的路要走，这也说明了在今后的很长一段时间内，分子机器的基础研究必将继续进行下去，本次诺贝尔化学奖必将极大地推进分子机器这个领域的发展，使越来越多的科学工作者对这个领域产生浓厚兴趣。笔者期待中国将有更多的科研工作者能够置身这个年轻但是充满底蕴的研究领域，共同推动中国科学在分子机器领域的发展。
参考文献：
Feynman R. There’s plenty of room at the bottom. Engineering and Science, 1960, 23: 22-36.
Wasserman E. The preparation of interlocking rings: a catenane. J Am Chem Soc, 1960, 82: 4433–4434.
Dietrich-Buchecker C O, Sauvage J P, Kintzinger J P. Une nouvelle famille de molécules: Les métallo-caténanes. Tetrahedron Lett, 1983, 24: 5095–5098.
Livoreil A, Dietrich-Buchecker C O, Sauvage J P. Electrochemically Triggered Swinging of a [2]-Catenate. J Am Chem Soc, 1994, 116 (20): 9399–9400.
Anelli P L, Spencer N, Stoddart J F. A Molecular Shuttle. J Am Chem Soc, 1991, 113: 5131–5133.
Jiménez M C, Dietrich-Buchecker C, Sauvage J P. Towards synthetic molecular muscles: contraction and stretching of a linear rotaxane dimer. Angew Chem Int Ed, 2000, 39: 3284–3287.
Badjić J D, Balzani V, Credi A, et al. A molecular elevator. Science, 2004, 303: 1845–1849.
Koumura N, Zijlstra R W J, Delden R A van, et al. Light-driven monodirectional molecular rotor. Nature, 1999, 401:152–155.
Eelkema R, Pollard M M, Vicario J, et al. Molecular Machines: Nanomotor rotates microscale objects. Nature, 2006, 440: 163–163.
Kudernac T, Ruangsupapichat N, Parschau M. Electrically driven directional motion of a four-wheeled molecule on a metal surface. Nature, 2011, 479: 208–211.
作者简介
张琦，博士研究生；曲大辉，教授：华东理工大学化学与分子工程学院精细化工研究所, 结构可控先进功能材料及其制备教育部重点实验室, 上海 200237。
Zhang Qi, Doctoral Candidate; Qu Dahui, Professor; Institute of Fine Chemicals, School of Chemistry and Molecular Engineering, Key Laboratory for Advanced Materials, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237.
本文经授权转自“科学杂志”，特别致谢。
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