怎样才能减肥呢？(2) 让您瘦身的神奇分子
一个天才和两只小鼠，让我们看到某种食欲抑制物质的影子。它到底存不存在，究竟是什么东西呢？请看让您瘦身的神奇分子。
应该说，命运还是很厚待科曼先生的，不仅仅因为他的天才发现，和他的幸福家庭。在1995年，科曼退休仅仅两年之后，美国洛克菲勒大学的杰弗瑞.弗里德曼（Jeffery Friedman）和他的同事们利用现代遗传学手段，在艰苦漫长的八年探索后找到了科曼先生预言的这个存在于血液循环系统里的、能够抑制食欲和控制体型的蛋白质因子，并命名为“瘦素”（leptin，源于希腊语“瘦”）。正如科曼先生的假说，ob老鼠在瘦素基因中存在遗传突变，从而失去了产生瘦素、进而控制自身食欲和体重的能力。瘦素蛋白也正如科曼先生的连体实验所揭示的，是可以在血液中流动，通过循环系统深入身体各个组织的。
随后的短短几年内，科曼所预测的、db老鼠中缺乏感知食欲抑制因子的能力的假说也得到了完美的证实和解释。千禧年制药（Millennium Pharmaceuticals)的科学家利用表达性克隆的技术找到了瘦素的受体分子，也就是感知瘦素的蛋白质分子；而弗里德曼实验室随后很快令人信服的证明，db老鼠中的瘦素受体基因被突变从而丧失功能。而就像科曼曾经猜测过的那样，瘦素受体蛋白高度集中在动物的下丘脑区域。
科曼先生于2014年4月因恶性皮肤癌去世，享年82岁。在瘦素分子被发现后，科曼誉享全球，已成为活着的传奇。有人遗憾科曼如果能再长寿几年，将几乎肯定拿到诺贝尔奖。
不过我想科曼先生一定不在乎。倒不是科曼先生淡泊名利，而是我知道，在阿波罗登月后的那个冬天，当科曼先生把两只胖老鼠用手术连在一起，并猜测一个食欲抑制分子的存在的时候，他已经得到了人世间最高的奖赏。就像一个在沙滩拾贝、无意间看到无垠大海的小男孩，那一瞬间的惊喜和快乐，非尘世任何奖赏可及。
杰弗瑞.弗里德曼博士可能是当今世界上最知名的科学家之一，这位美国洛克菲勒大学教授的名字出现在各种各样预测诺贝尔奖的榜单上并名列前茅；他获得过的知名科学大奖可以用“打”来计数，其中也包括读者们耳熟能详的2009年邵逸夫奖和2010年拉斯克奖。而在科学界之外，弗里德曼先生同样拥有巨大的影响力和众多拥趸。他分别在1994和1996年获得过时代周刊评选的年度科学人物称号，而他的研究发现-神奇的瘦素分子，更是为数不清的肥胖症患者和梦想苗条身材的男男女女所熟知。
这位每年在世界各地旅行，参与数不清的教育、科学、药物开发、政策制定等等工作的科学家，也已经到了耳顺之年。每当谈起自己六十年的生活和事业，他总还是会用因为激动而有些走音的语调，回忆起那个永难忘怀的高光时刻。
时光倒转。我们的故事，就从那个时刻开始。
那是1994年5月8日的凌晨5点30分，结束了大都会夜生活的纽约城其实才刚刚进入梦乡。曼哈顿中城的酒吧里来消磨时间的光棍汉、投资银行家和大学生们刚刚开始散去，酒保们开始拖着疲惫的身体清理垃圾、关灯上锁。纵贯曼哈顿岛的地铁6号线还是单调的每隔几分钟穿过来克星敦站，在附近的街道地面都能听到隆隆的震动声，不过车厢里只剩下些宿醉的流浪汉和赶早班的超市收银员。是啊，虽然人们都说纽约城从不入眠（The City that Never Sleeps），但是周日的早上，总是这里最静谧的晨光。
不过在街对面的洛克菲勒大学的一间暗房里，有位皮肤黝黑的中年人还在昏暗的红色灯光下仔细的看着一张胶片。我们的杰弗瑞.弗里德曼先生，尽管已经在三年前荣升这座闻名世界的医学研究机构的终身职副教授，却始终保持着亲自参与实验操作的习惯。昨晚（更准确的说，是今天，也就是周日的凌晨1点钟）他在实验室里完成了一个实验，并在暗房里冲洗了一张x光胶片用来显示实验结果。回到家中却无法入睡的弗里德曼决定干脆在城市苏醒前，自己再来看一眼冲洗好的胶片。
“我看到了，我看到了！”，几分钟后弗里德曼激动万分的冲出暗室，打电话给自己还没有睡醒的妻子，并且没等到妻子答话就挂掉了电话。然后面对着窗外东河上的布鲁克林桥，笑意舒展开来。
八年前，博士毕业、在洛克菲勒大学开始建立实验室的弗里德曼受科曼先生的连体老鼠实验的启示，决定寻找ob胖老鼠中所缺乏的那种神奇的控制食欲的因子。对小鼠遗传分析了如指掌的他没想到，为了这个承诺或者梦想，他和他的同事们要付出怎样的坚持。八年，两千多个没有休息、没有停顿的日日夜夜，在上千只老鼠身上一次又一次机械重复着繁琐的实验，终于在这个周日的凌晨，让他自己成为在创世纪之后，第一个亲眼看到这个神奇因子的凡人。
相比科曼，弗里德曼像是来自另外一个星球的科学家和天才。和科曼不同，弗里德曼在职业生涯开始的那一天，就设定了寻找食欲抑制因子的艰难目标，并向着这个目标勇往直前。在弗里德曼的词典里没有后退和迂回，没有放弃和休息，逢山开路遇水叠桥，他走的是一条笔直向前的道路。
童话作家安徒生写过一篇读起来不像童话的故事《光荣的荆棘路》，他满含深情的讲述了人类历史上许许多多勇敢者的故事，他们走着光荣但却充满怀疑、嘲笑、和看不见的危险的道路。安徒生写道，“历史拍着它强大的翅膀，飞过许多世纪，同时在光荣的荆棘路的这个黑暗背景上，映出许多明朗的图画，来鼓起我们的勇气，给予我们安慰，促进我们内心的平安。这条光荣的荆棘路，跟童话不同，并不在这个人世间走到一个辉煌和快乐的终点，但是它却超越时代，走向永恒。 ”
弗里德曼走的，正是这样一条光荣的荆棘路。
让我们把时钟回拨到1986年，跟随弗里德曼先生的脚步，一起重温寻找食欲抑制因子的八年慢慢征途。
我们已经知道，科曼先生早在此前十多年，就用连体动物实验的结果，令人信服的推测，小鼠体内存在一种在血液内流通的、可以抑制食欲的物质，这种物质能够被存在于小鼠大脑中（再记住这个名字：下丘脑）的某种物质所感受，从而实现其调节食欲、控制体型的功能。而在名为ob和db的两种小鼠中，上述两种物质因为某种原因失去了功能，从而导致肥胖。
而几乎在同时，这世界上一群最天才的头脑们共同造就了分子生物学的黄金时代。我们已经知道，生命的遗传信息写在小小的脱氧核糖核酸（DNA）分子上。关于我们的一切，从肤色到指纹，从力气到心情，都收到位于每个细胞深处的DNA分子的控制。在长长的DNA分子上，错落分布着一个个遗传学家们叫做“基因”（gene）的片段。生物学家们认为基因可以通过一系列精巧的机制编码产生多种多样的蛋白质，从而决定我们身体各种各样的特性。比如说，一个名叫“白”（white）的基因所编码的蛋白质能够让果蝇的眼睛充满色素，表现出美丽的红色；一个名叫"3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶"（HMG-CoA reductase）的基因编码的蛋白质，如果缺失会导致一种叫做家族性高胆固醇症的严重疾病。等等等等，数以万计的基因及其编码的蛋白质共同造就了独一无二的我们。
因此下面的想法是自然而然的：只要能够找到哪种基因在ob小鼠体内产生了缺陷从而导致了肥胖，就能够按图索骥的找到编码这种神奇食欲抑制因子及其感受因子的基因，进而得到我们梦寐以求的这种“苗条”因子。
问题是，当时人们猜测，小老鼠身体里大约有三万到五万个基因，而能把我们的“苗条“基因与其他几万的基因伙伴们区分开的，只有一个特点：缺乏了苗条基因会让老鼠发胖，别的东西我们一无所知。
給非科学界的读者们打个比方。这个问题的难度，就像告诉你全城有三万个幼儿园年龄的小朋友，你必须去找到其中一个。而这个要找到的小朋友，我们不知道相貌，不知道姓名，不知道种族，我们唯一知道的是，这个小朋友有一种神奇的魔法，能让所有的小朋友都幸福快乐。如果把“魔法王子”带离这个城市，全城的小朋友们都会觉得不开心。
更要命的，在弗里德曼先生设立宏伟目标的那个年代，没有汽车，没有手机，没有各种各样出现在007或者碟中谍里的神奇装备。我们只能靠最原始的方法去寻找这个魔法小王子。
我们怎么才能找到这个小朋友呢？
第一个想法可能是，让我们一个一个的把小朋友逐个的带出城，然后派人手盯住剩下的小朋友，看看带出去哪一个的时候剩下的小朋友们面带愁容不开心。恩，思路对头，但是。。没有可行性。在那个年代，遗传学家们没有能力定点、精确的操纵和打击单个基因，他们能做到的最多是随机的把单个基因突变破坏掉，换句话说，就像是蒙着眼睛抓小朋友，而且还永远不能摘下眼罩来。这样即便抓到了正确的魔法王子，我们还是不知道ta的名字和相貌啊。
好吧，我们换个思路。虽然我们不知道魔法王子的姓名相貌，但是我们可以这样来推测，小朋友们应该有他们喜欢的玩伴。那么我们如果知道魔法王子喜欢和谁在一起做游戏，我们是不是就可以顺藤摸瓜找到他了？听起来也靠谱。这个方法，遗传学上叫做”连锁分析“（linkeage analysis）。
简单来说，我们都知道，每个人身体里的基因都有两个拷贝，有一半来自父亲，一半来自母亲。来自父亲的基因都在长长的“父亲DNA上”，来自母亲的基因当然就在“母亲DNA”上，大路朝天，各走一边。然而从一个受精卵开始，父亲和母亲DNA会相互缠绕在一起，发生一种叫做“重组”的事情。其结果就是部分父亲DNA上的基因被换到了母亲DNA上，从此父亲母亲基因就变得没有那么泾渭分明了。有趣的是，差不多一百年前，人们就已经知道，如果两个基因之间的物理距离很短，那么两者发生交换的概率就会变得非常低，这种现象被叫做“连锁”。所以，如果我们能够在DNA上首先定位许多分子“路标”，然后找到编码食欲抑制因子的基因和哪些“路标”紧密连锁，我们就可以根据分子路标的位置逼近它的准确位置。技术上讲，这个技术可能需要在成千上万的老鼠后代中分析“连锁”发生的频率，根据频率的高低判断其位置。
继续我们的比方。好了，现在我们打算根据玩伴“连锁”原理找到魔法小朋友了。但是幼儿园的小朋友们其实也是很有原则的，他们每天只和一个小朋友玩，只是不同日子里才会更换玩伴，而我们的魔法王子也不是忠贞不渝的每天只和他的几个好朋友在一起，只不过一年到头里他和好朋友hang out的日子相对会更多一些而已。所以，我们唯一的办法，是一年到头忠实记录每天全城的小朋友们玩耍的情况，然后分析到底哪个小朋友和哪个小朋友之间关系好，谁和谁之间又不太喜欢一起唱歌跳舞，等等等等。
听起来好像虽然枯燥，但是也不是很难？Wait a second。我们漏掉了一个至关重要的信息：我们还没问魔法王子喜欢的玩伴有什么特征呢！没有这个信息即便我们分析了所有几万个小朋友的social network，我们还是不知道谁是真正的魔法王子啊。
我们的弗里德曼先生就遇到了一样的问题。在那个时代，我们对小鼠基因的了解还相当粗浅，老鼠DNA上大家已经知道的分子“路标”还非常稀疏。即便利用连锁分析把编码食欲抑制因子的基因定位在两个分子“路标”之间，这中间的距离足够让成百上千的基因藏身了。这不行。所以弗里德曼不得不倒退一步，首先在小鼠DNA上找到足够多的分子“路标”，这是一项繁琐无聊的工作，同样也需要在成百上千的小鼠后代里找到这些分子“路标”之间的连锁关系以确定其彼此的物理距离（顺便说一句，得到的信息我们叫做“物理图谱”(Physical map)）。就像为了准确描述魔法小朋友的玩伴，我们需要首先带着放大镜去观察、分析和总结全城小朋友们的特点：他们的衣服颜色有几种；他们有多大比例戴眼镜；他们梳马尾辫还是剪童花头等等。
在几年的准备工作之后，弗里德曼终于可以利用手里的精确DNA物理图谱，定位那个深藏不露的食欲抑制因子了。我们寻找魔法王子的工作也到了最关键的时刻：我们已经知道了魔法王子最喜欢一个叫“丫丫”的小女孩，这个小女孩有张小小的脸蛋，一双大大的眼睛，喜欢唱歌，也喜欢甜甜的说“我喜欢你”，我们终于可以出发，到城市里去找“丫丫”，然后从特别喜欢和这个“丫丫”做游戏的小朋友里面找到我们的魔法王子了。
又是几百个日日夜夜，弗里德曼先生和他的同事们在黑暗中慢慢前行。他们知道，尽管还伸手不见五指，但是他们确实离那个目标越来越近了。
回到1994年那个周日的凌晨。
终于到了谜底揭晓的时刻了。弗里德曼的实验室已经在过去八年把编码食欲抑制因子的基因成功定位到小鼠6号染色体上大约65万个碱基对的狭小范围内，他们同时发现，这段DNA里可能藏着6个基因。神秘的食欲抑制因子开始慢慢显露他的真容了。
在这天凌晨，弗里德曼的实验是为了回答这么一个问题，这6个基因，他们到底在老鼠的哪些器官里发挥功能？我们知道，DNA分子编码蛋白质是通过一种叫做“信使核糖核酸”（messenger RNA）的物质实现的。弗里德曼此时，就是要看看第一个候选基因2G7，它产生的mRNA到底在哪些组织里出现。
暗室昏暗的灯光下，弗里德曼在刚刚冲洗出来的x光胶片上看到，2G7基因在代表脂肪组织的地方出现了非常清晰、优美的信号。
尽管一个来自脂肪组织的信号本身，从逻辑上其实什么也说明不了，但是如此纯粹、彻底的信息一瞬间让弗里德曼明白这就是他苦苦追寻八年的东西，那个科曼在三十年前预测过的食欲抑制因子。
想想吧，一个来自脂肪组织的信号分子，反过来可以抑制食欲、保持体型、控制脂肪组织的继续增多。多么优美简洁的一个自我调控机制！从某种程度上，科学家都是美学主义者，都相信自己苦苦追寻的自然的奥秘从某种程度上应该是简单的、精巧的、优雅的。在回答“ob老鼠到底缺了什么导致它如此肥胖”的漫漫征途上，第一个映入眼帘的疑似目标就是一个自身产生于脂肪组织的物质，这种巧合，弗里德曼相信是自然的安排，而不仅仅是自己的好运气。
终于，一只诞生于1950年的名叫ob的胖老鼠，在44年后，帮助我们走出了理解我们的身体，理解我们身体内的脂肪，理解我们体重增加减少的秘密的最关键一步。
之后的发展就像是童话故事：弗里德曼和同事们很快为这种活跃在脂肪组织的物质起名为“瘦素”（leptin，源于希腊语“瘦”），并且令人信服的证明，瘦素缺乏正是ob老鼠发胖的原因。而将瘦素注射到ob老鼠的体内，可以完美的恢复ob胖老鼠的体型。仅仅一年之后，千禧年制药（Millennium Pharmaceuticals）的科学家就利用一种名为“表达性克隆”（expression cloning）的技术根据瘦素分子找到了他的受体（leptin receptor），也就是感受瘦素功能的物质。而几个月后弗里德曼的实验室就证明，缺乏这种瘦素受体就是科曼先生的db老鼠发胖并罹患糖尿病的原因。
一场持续了近半个世纪的接力赛跑终于落幕。自然之手造就了杰克逊实验室的两只胖胖的小老鼠：ob和db；科曼先生的连体动物实验说明，动物自身分泌一种抑制食欲的物质，这种物质通过血液循环进入下丘脑，并在那里被感受从而发挥功能；弗里德曼找到了这种物质并命名为瘦素，并且证明，缺乏瘦素正是ob老鼠发胖的原因所在。瘦素来自脂肪组织。
亲爱的读者们，请在这里停下。不知道你们有没有感受到来自更深的、或者更远的声音的提问？
一种来自脂肪组织的、能够进入血液循环、进入大脑、影响我们的胃口、影响我们的体型的小分子物质。
我想，这里终于可以开始回答本文开始时候讨论的问题了。看起来除了油脂什么也没有的脂肪，像一架精密的机器调节着我们身体的代谢平衡。当脂肪堆积过多，瘦素分子水平随之上升，它会告诉我们的大脑现在身体能量充足，不需要再吃太多好吃的东西了；而当身体营养不良、脂肪水平下降以后，瘦素分子水平降低，我们又开始恢复自己的好胃口。
在过去十多年的研究中，脂肪的众多功能被慢慢的揭示。我们开始知道，脂肪分泌的瘦素分子除了调节食欲，也会影响我们身体对外来病菌的抵抗，会影响我们身体机能的发育，甚至还会影响生殖能力。与此同时，科学家们发现脂肪除了瘦素分子，还能分泌许许多多发挥重要功能的信号分子。
我们身体里的脂肪，确实远不止一口袋让人讨厌的油腻腻的东西而已。
好了，从1950年ob胖老鼠在缅因州巴尔港的杰克逊实验室呱呱坠地，到1994年弗里德曼在曼哈顿的黎明中“看”到瘦素基因，接近五十年的漫漫长征终于看到了终点。原来我们身体里看似简单和恼人的脂肪组织，如同一架精密机器在调节着我们的身体健康。而其中最关键的零件之一，就是科曼和弗里德曼两个天才联手接生下的瘦素分子。
瘦素，我们自身的脂肪组织产生的、能够抑制我们的胃口、保持我们体型的神奇“减肥”分子，又能给我们带来什么样的惊喜呢？
请看今日三条，瘦素：资本的狂欢和临床的失落。