Genome Biology 新文速递：小鼠神经系统的RNA甲基化

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2018年5月31日，中国医学科学院基础医学研究所佟伟民实验室与挪威奥斯陆大学ArneKlungland实验室在Genome Biology期刊上发文，报道了其各自在神经系统关于RNA甲基化m⁶A（下文简称：m⁶A）功能研究的新发现。Genome Biology编辑特邀牛亚梅老师（该文通讯作者之一，中国医学科学院基础医学研究所副研究员）借两项研究上线的机会，向大家简单介绍一下两篇文章中m⁶A修饰参与调控小鼠小脑与大脑皮层发育的研究成果。

作为mRNA上含量最为丰富的修饰方式，m⁶A参与调控RNA代谢过程中多个环节，并藉此在生殖、代谢、免疫及发育等多种生理过程中发挥重要作用[1]，而其甲基化失衡则会引起肿瘤发生[2]。在小鼠全身各组织中，m⁶A在脑组织的丰度最高，提示其在神经系统发挥相应功能。已有报道证明去甲基化酶FTO在小鼠中脑参与调控多巴胺信号传递、在大脑皮层与海马区参与学习记忆形成以及成体神经发生[3-7]；甲基化转移酶METTL14通过m⁶A调控小鼠大脑皮层的时序性发育[8]；而佟伟民实验室通过比较成年小鼠的大脑皮质与小脑的m⁶A甲基化谱，发现m⁶A不仅具有神经细胞异质性，而且不同脑区RNA甲基化模式与甲基化水平亦各不相同，其中小脑的RNA甲基化尤为突出[9]。m⁶A在神经系统内调控网络及生物学功能的多样性与复杂性提示我们，区分与纳入特定的生理条件与环境是开展其体内功能与机制研究时需要考虑的重要因素之一。因此m⁶A的甲基化特点以及迄今发现的十余种m⁶A相关基因的生物学功能有必要在不同脑区一一展开研究。

在Genome Biology此次在线发表的文章中，佟伟民团队与中国科学院北京基因组研究所的宋述慧团队合作深入研究了m⁶A在小脑发育中的生物学功能。研究者选取了小鼠小脑发育过程中的四个节点进行甲基化比较研究，发现甲基化与去甲基化的可逆性变化贯穿于整个小脑发育过程中，但不同发育阶段的甲基化模式各有特点且与小脑发育进程密切相关。与小脑发育过程中m⁶A水平逐渐下降的趋势相一致，几种主要的甲基化酶与去甲基化酶的表达也均呈现由高到低的变化趋势。正常环境下去甲基化酶Alkbh5敲除小鼠的神经系统发育未呈现明显异常，但是在低压低氧环境下Alkbh5基因缺失导致小脑发育明显滞后。通过m⁶A甲基化谱比较分析，发现Alkbh5缺失造成诸多参与小脑发育调控进程的基因m⁶A水平紊乱，其中Alkbh5缺失引起的RNA m⁶A水平升高加快了RNA出核。除此之外研究者也发现由慢病毒感染小鼠小脑内所致的甲基化酶Mettl3敲低或过表达均可导致小脑发育受损，进一步证明RNA m⁶A甲基化平衡是保障小鼠小脑发育正常进行的必要因素。该研究在国际上率先揭示了m⁶A在哺乳动物小脑发育中的作用，同时也报道了ALKBH5继调控精子发育之后新的生物学功能。

照片：自左至右分别为该文的通讯作者中国医学科学院基础医学研究所的佟伟民教授、牛亚梅副研究员以及中国科学院北京基因组研究所的宋述慧副研究员。

同期Klungland团队报道了他们利用m⁶A结合蛋白Ythdf2敲除小鼠发现m⁶A调控大脑皮质发育的研究成果。Ythdf2缺失不仅能够导致小鼠在胚胎发育晚期致死，而且严重影响了其神经系统的发育。研究者们观察到Ythdf2 缺失导致大脑皮层神经干细胞不能正常地进行不对称分裂，从而造成神经前体细胞的大量缺失、严重影响神经元的分化，致使小鼠的前脑大脑皮层发育缓慢。另外通过表观转录组测序分析显示，Ythdf2缺失导致m⁶A整体水平升高，其中参与神经干细胞分化和神经元轴树突形成的通路受到显著扰动。例如JAK-STAT通路中的分化抑制因子则因为Ythdf2缺失无法正常进入RNA降解途径，造成表达升高。除此之外，该研究还发现Ythdf2缺失能够导致分化成熟的神经元对于外界压力应激刺激更加敏感，轴突的重塑能力大大降低，这和宋红军实验室于2018年发表在Neuron上的研究相互佐证，对于研究大脑损伤后神经元重塑有着重要的意义[10]。

照片：自左至右分别为该文的通讯作者挪威奥斯陆大学的Arne Klungland教授、赵旭博士以及挪威科技大学的magnar bjørås教授。

自2011年第一个RNA甲基化m⁶A去甲基化酶发现以来，以m⁶A为代表的RNA表观转录学领域发展迅速，而上述研究进一步丰富了我们对m⁶A生物学功能的认识。除神经发育之外，佟伟民教授与Klungland教授团队将继续开展m⁶A在神经退行性病变以及脑肿瘤发生过程中的功能与机制研究，希望从RNA表观转录组学的视角为脑疾病的诊治提供新的思路与方向。

参考资料

1.  Zhao BS, Roundtree IA, He C: Post-transcriptional gene regulation by mRNA modifications. Nat Rev Mol Cell Biol 2017, 18:31-42.

2.  Deng X, Su R, Weng H, Huang H, Li Z, Chen J: RNA N(6)-methyladenosine modification in cancers: current status and perspectives. Cell Res 2018, 28:507-517.

3.  Hess ME, Hess S, Meyer KD, Verhagen LA, Koch L, Bronneke HS, Dietrich MO, Jordan SD, Saletore Y, Elemento O, et al: The fat mass and obesity associated gene (Fto) regulates activity of the dopaminergic midbrain circuitry. Nat Neurosci 2013, 16:1042-1048.

4.  Widagdo J, Zhao QY, Kempen MJ, Tan MC, Ratnu VS, Wei W, Leighton L, Spadaro PA, Edson J, Anggono V, Bredy TW: Experience-Dependent Accumulation of N6-Methyladenosine in the Prefrontal Cortex Is Associated with Memory Processes in Mice. J Neurosci 2016, 36:6771-6777.

5.  Walters BJ, Mercaldo V, Gillon CJ, Yip M, Neve RL, Boyce FM, Frankland PW, Josselyn SA: The Role of The RNA Demethylase FTO (Fat Mass and Obesity-Associated) and mRNA Methylation in Hippocampal Memory Formation. Neuropsychopharmacology 2017, 42:1502-1510.

6.  Li L, Zang L, Zhang F, Chen J, Shen H, Shu L, Liang F, Feng C, Chen D, Tao H, et al: Fat mass and obesity-associated (FTO) protein regulates adult neurogenesis. Hum Mol Genet 2017.

7.  Yu J, Chen M, Huang H, Zhu J, Song H, Zhu J, Park J, Ji SJ: Dynamic m6A modification regulates local translation of mRNA in axons. Nucleic Acids Res 2018, 46:1412-1423.

8.  Yoon K-J, Ringeling FR, Vissers C, Jacob F, Pokrass M, Jimenez-Cyrus D, Su Y, Kim N-S, Zhu Y, Zheng L, et al: Temporal Control of Mammalian Cortical Neurogenesis by m 6 A Methylation. Cell 2017.

9.  Chang M, Lv H, Zhang W, Ma C, He X, Zhao S, Zhang ZW, Zeng YX, Song S, Niu Y, Tong WM: Region-specific RNA m(6)A methylation represents a new layer of control in the gene regulatory network in the mouse brain. Open Biol 2017, 7.

10.  Weng YL, Wang X, An R, Cassin J, Vissers C, Liu Y, Liu Y, Xu T, Wang X, Wong SZH, et al: Epitranscriptomic m(6)A Regulation of Axon Regeneration in the Adult Mammalian Nervous System. Neuron 2018, 97:313-325 e316.

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