金属抗癌药Ru-rhein：只在肿瘤组织中，无毒前体合成有毒药物 | NSR

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在最近发表于《国家科学评论》（National Science Review, NSR）的文章中，南京师范大学和南京大学的研究者利用“生物正交催化致死”策略，开发出一种高活性肿瘤靶向金属药物Ru-rhein——肿瘤组织中含有高浓度的铜物种，它们可作为催化剂将无毒前体Ru-N3和rhein-alkyne合成为具有细胞毒性的Ru-rhein，Ru-rhein靶向肿瘤细胞线粒体，诱导自噬性死亡。

目前临床使用的金属抗癌药靶向性较差、毒副作用较大，且长期使用容易产生耐药性。

在这项工作中，研究者受生物学中“合成致死”概念的启发，提出了“生物正交催化致死”（bio-orthogonally catalyzed lethality，BCL）策略，即，根据肿瘤自身特点，以肿瘤细胞为抗癌药制造工厂，开发出了高活性肿瘤靶向药物Ru-rhein，实现了对癌细胞及荷瘤小鼠肿瘤的选择性杀伤，对正常细胞无毒副作用。

Ru-rhein设计思路

在肿瘤组织中，铜物种的含量远高于正常组织。这些铜物种可以作为催化剂，将两种无毒性的药物前体Ru-N₃和rhein-alkyne合成为肿瘤靶向药物Ru-rhein，产率高于80%。但在正常组织中，几乎不发生上述反应，因而可实现对肿瘤的靶向性与选择性。

研究者在癌细胞系和荷瘤小鼠中验证了Ru-rhein的抗癌活性，并探讨了其抗癌机制。

Ru-rhein在多种癌细胞系中都表现出了很高的抗癌活性，尤其是在肺癌细胞系A549中，其抗癌活性（IC₅₀值约为5.6 μM）几乎与顺铂相当，而对正常肺细胞HLF无毒性。研究显示，Ru-rhein靶向肿瘤细胞的线粒体，通过线粒体途径引起细胞的自噬性死亡。

Ru-rhein的线粒体靶向性及细胞毒活性。A549：肺癌癌细胞；A2780：卵巢癌细胞；MCF-7：乳腺癌细胞及HLF：正常肺细胞。

在小鼠模型中，与对照组相比，注射了Ru-N₃和rhein-alkyne的荷瘤小鼠的肿瘤生长明显得到了有效抑制，且其他器官几乎未受损伤。

荷瘤小鼠动物试验结果。

该研究为精准有效治疗疾病的药物开发提供了一种新思路，同时发现BCL策略具有潜在普适性，可扩展到其他金属抗癌配合物，如 Os和 Ir的芳基配合物等。该研究得到了国家自然科学基金资助。

点击“阅读原文”查看论文原文。

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