细胞分化的势能景观分解理论：始于基因、成于调控、终于类型 | NSR

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在多细胞生物体中，细胞在基因调控网络的作用下有序分化，形成形态、结构、功能各异的各类细胞，进而构成复杂的生命体。

那么，能否根据基因调控网络（Gene Regulatory Network, GRN），来推断细胞的分化过程呢？

最近在线发表于《国家科学评论》（National Science Review, NSR）的一项研究工作利用动力学分析工具和数值计算手段，给出了一种在考虑细胞生灭因素下，定量展现细胞分化过程中细胞类型和细胞干性的方法。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生化与细胞所）陈洛南研究员、北京大学数学科学学院李铁军教授、东京大学合原一幸教授为论文共同通讯作者，复旦大学史际帆青年副研究员为论文第一作者。

一般来说，GRN中的基因调控关系是高度复杂的非线性系统，而势能景观理论可以有效地将其近似为较为直观的梯度系统。文章在考虑细胞生灭速率的情况下，提出了势能景观的分解理论。该理论表明，考虑生灭项的情况下系统可以分解为两个势能项和一个非梯度项。其中：

细胞类型势能景观 U(x) 的局部势阱表征了不同的亚稳态，代表了不同的细胞类型；

多潜能势能景观 V(x)的数值大小体现了相应状态细胞的干性，并由负梯度方向揭示了细胞分化的总体方向（图1）。

图1  根据基因调控网络（GRN）和细胞生灭率R进行势能景观分解，构造细胞类型势能景观U(x) 和细胞多潜能性势能景观 V(x)。

这一方法将以往的非平衡能量景观理论（Potential Landscape Theory）和群体平衡分析（Population Balance Analysis, PBA）推广至最一般情形，并提出了细胞分化过程中干性描述的一些新观点。

此外，针对低维模型和高维模型的不同特点，文章提出了对应的势能景观分解算法。对低维模型使用了流线扩散法（stream-line diffusion method），而对高维模型需要对加权轨道进行平均场近似（mean-field approximation）。理论和相应算法在对流扩散过程、两基因调控网络、T 细胞分化过程（图2）等系统中进行了实例验证和应用。

图2  T细胞分化过程的势能景观分解。(A) T细胞分化过程中的基因调控网络。(B) 降维到2维下的细胞类型势能景观U，由上至下四个势阱依次为 ETP/DN1, DN2a, DN2b, DN3 四种细胞状态。(C) 降维到2维下的多潜能性势能景观V，数值代表了不同状态下的细胞干性，也揭示了细胞由上而下的分化方向。

这套理论将为包括细胞分化在内的各种复杂生物过程的建模、势能景观理论的发展、以及同类型的动力学系统分析，提供有效的数学工具和计算方法，并具有广泛的拓展和应用前景。

点击“阅读原文”阅读论文原文。

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