ENIGMA: 血液DNA甲基化水平与大脑皮层下核团体积的关联

DNA甲基化受遗传因素和环境因素共同调控，即使是在大脑以外的组织的DNA甲基化也可能会帮助我们发现新的疾病相关脑表型的生物学标记物。很多小样本的研究表明血液中DNA甲基化与神经精神疾病间有关联，然而目前仍然缺乏大样本的表观组关联分析研究来探究血液组织DNA甲基化作为对于脑组织的一种外周标记物的可行性。本研究纳入了11个国际中心，共计3337个人，探究了血液中DNA甲基化与海马、丘脑和伏隔核体积的表观组的meta分析，选择这三个皮层下脑区的原因在于它们与疾病的关联以及它们体积的变异性。单个位点关联分析结果显示有两个CpG位点与海马体积在全基因组范围内显著关联。与海马体积显著相关的位点富集在了癌症相关的基因上，而且位于包含转录抑制组蛋白H3K27三甲基化位点的调控元件内，对于干细胞分化至关重要。基于团块的分析发现有另外的差异甲基化区域与海马体积相关。这些位点的DNA甲基化影响他们邻近基因的表达，这些基因与学习记忆、干细胞增殖分化、脂肪酸代谢和2型糖尿病相关。这些DNA甲基化位点与遗传变异的交互以及他们对于基因表达的影响为我们揭示表观遗传变异和大脑结构的关系提供新视角，为发现神经退行性病变和神经心理学状态提供了生物标志的基础。

本研究只得到了表观遗传与海马体积的关联，而在丘脑和伏隔核的体积关联研究中并未发现显著的效应。除了得到了与海马体积相关的单个CpG位点外，本文还引申了遗传研究中LD分数回归的思想，并提出了MS分数回归，以获得全表观组单位内性状的表观遗传度以及性状间的表观遗传相关性。除了获得了显著相关的单个位点外，本研究还基于全表观组关联分析的结果得到了与性状显著相关的差异甲基化区域，之后将结果映射到基因上进行注释，并将得到的基因进行功能注释和富集分析。此外还将得到的显著相关的甲基化位点和区域与基因表达建立关联，观察差异位点（区域）甲基化对基因表达的影响。本研究还对这些显著相关的位点进行了血液和脑组织中甲基化的关联分析，以探究是否血液中的DNA甲基化是否能代表脑组织。最后本研究找到了影响海马体积相关的DNA甲基化位点的遗传因素。

本研究识别了影响海马体积的DNA甲基化位点，首次提出了造成神经退行性疾病的病理学机制可能受可调节的代谢因素影响。11个中心的meta分析也证明了将外周表观遗传位点和神经影像方法结合来发现可以预测大脑状态的表观因素的用途，以及为我们理解可调节因素是通过何种生物学机制对常见人类疾病产生影响提供思路。本研究出自ENIGMA表观遗传组，结果尚未发表。

Reference：T Jia, C Chu, Y Liu, J van Dongen, NJ Armstrong et al. Epigenome-wide meta-analysis of blood DNA methylation and its association with subcortical volumes: findings from the ENIGMA Epigenetics Working Group. bioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/460444

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文字：唐洁

排版：猪猪姐姐