万一高考考了呢？辣么火的PD-1免疫疗法是什么？

2015年8月，90岁的美国第39届总统吉米·卡特被确诊患上了恶性黑色素瘤。恶性黑色素瘤特别容易转移，死亡率非常高，十年生存率低于10%。当时在卡特体内已经检测出了在大脑和肝脏的转移，卡特总统觉得自己生命已经走到了尽头。

美国前总统卡特

万万没想到，同年12月，他在接受完靶向放疗和免疫抗癌新药KEYTRUDA（以下简称K药）治疗后，脑部磁力共振扫瞄的结果显示在他大脑中没有黑色素瘤或新的癌细胞的出现，卡特总统的癌症治好了！

这下，K药火了，PD-1免疫疗法也火了，还得了2018年的诺贝尔生理医学奖。

PD-1免疫疗法到底是怎么回事？我们今天给大家讲讲。

下面是美提课堂汪老师的视频讲解以及由视频整理的文字。

1人体内的T细胞

大家都知道，咱们人体内的有一种非常重要的免疫细胞T细胞，它能识别外来的抗原，比如病毒、细菌、癌细胞等等。当这些坏蛋进入到人体后，首先要刺激T细胞，让T细胞不断的增殖，这样T细胞就能开动马力、启动攻击作战能力，将这些坏蛋消灭掉。

T细胞

当这些坏蛋被消灭掉之后，T细胞的增殖就应该停止了。如果不停止会造成什么后果呢？T细胞本来能够“识别自己，消灭非己”的，但是T细胞一直不断的增殖会导致它攻击自身的细胞，造成自身免疫疾病，比如系统性红斑狼疮、风湿性心脏病、类风湿性关节炎等。

T细胞怎么停止增殖呢？T细胞上膜上有一个蛋白分子，叫CTLA-4，就是T细胞增殖的刹车装置，让T细胞发挥完作用后消停下来。

可见，人体其实是一直在保持一个非常微妙的动态平衡，需要的时候赶紧变多，不需要的时候也能减少—这其实就是我们经常说到的稳态平衡了，我们的体温啊、血液中的pH啊，都是有精细的调控机制去保持这些人体关键的状态。

2癌细胞

癌细胞是我们自身产生的一种变异的细胞，癌细胞与正常细胞不同，有无限增殖、可转化和易转移三大特点。由于它已经不是咱们正常的细胞了，所以应该可以被T细胞识别并把它们杀掉。

癌细胞

但是，癌细胞非常狡猾，一方面，它们会伪装，把自己能够被T细胞识别的区域（MHC复合体）隐藏起来不被发现。另外一方面，它会伸出自己友好的小手，拉住T细胞的手，告诉T细胞说它是好人。

有一个美国的科学家詹姆斯·艾利森发现，黑色素瘤的癌细胞会伸出手专门拉住T细胞的CTLA-4，相当于一直给T细胞在踩着刹车，让T细胞不能增殖，于是癌细胞就不会被消灭了。你看，癌细胞就是这么坏。

3益伏，让肿瘤患者看到希望

艾利森就在想，如果人为的“阻击”CTLA-4，不让癌细胞和T细胞结合，那么理论上，T细胞受到的束缚应该会被解除，进而全力对抗肿瘤细胞了。

于是，艾利森设计了CTLA-4的抑制剂，作用于患有癌症的小鼠上，发现小鼠的肿瘤细胞明显减少，艾利森喜出望外。2010年，一项重要的临床研究证实了该疗法在治疗晚期黑色素瘤患者时表现出的显著效果，因此，艾利森的工作最终导致CTLA-4抑制剂Ipilimumab（Yervoy™，益伏）的临床开发。

该药物于2011年被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤，艾利森也成为获得2018年诺贝尔生理医学奖的得主之一。 

艾利森

4PD-1出场

但是，大家有没有发现益伏这个药有个问题，就是杀敌一千，自损八百。

为啥呢？大家想啊，CTLA-4的作用被抑制了，癌细胞是被杀死了，但是T细胞还是一直不断在增殖啊，那是不是就会导致我们前面说到的自身免疫疾病呀。癌症是治好了，但活着也不舒服啊。那怎么办呢？

1992年，就在艾利森作出发现的几年前，一个日本的科学家本庶佑发现在T细胞表面上有另外一种蛋白质PD-1，它的作用和CTLA-4相似，也可作为T细胞刹车机制。一种细胞上为啥放两个刹车？

其实啊，这两个刹车是在T细胞的不同时期发挥作用的，也就是说是存在于不同类型的T细胞上的。早期的T细胞是会不断的增殖分化的，不断增殖分化最终会形成效应T细胞。其中，CTLA-4 存在于早期T细胞中，而PD-1存在于效应T细胞（出现时间相对较晚）中。因此，由于作用机制的不同，PD-1不会导致自身免疫疾病，针对破坏掉PD-1刹车的疗效和安全性应该都会更好。由于发现了PD-1，本庶佑和艾利森同时获得了2018年诺贝尔生理医学奖。

本庶佑

5PD-1的抗体药，冉冉升起的新星

PD-L1是癌细胞表面的一种蛋白配体，它可以专一性的与T细胞表面的PD-1相结合，向T细胞传导抑制性信号，使得T细胞无法发现肿瘤细胞，因此癌细胞逃避了T细胞摧毁，免疫系统停止工作，癌细胞增殖。PD-L1由华人科学家陈列平教授于1999年发现。

癌细胞抑制T细胞原理

PD-1免疫疗法就是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法，它的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。

K药就是针对于PD-1设计的抗体，是肿瘤免疫治疗领域里的标志性产品。除了K药外，针对PD-1的明星药物还有O药，另外还有针对PD-L1的抗体药物也备受瞩目。

高盛公司预测，到2020年此类药物将成长为一个年销售额高达310亿美元的市场，肿瘤免疫治疗市场成为资本市场和药企争抢的红海。

本文作者简介：美提课堂汪老师，清华大学博士，知名生物教师。多次参与教材编写和出题工作，有着丰富的教学经验。汪老师在2019暑假将开设高中生物课程。在美提课堂，汪老师已经做过两次讲座，可以前往网站（www.mtketang.com）观看回放。点击下方阅读原文按钮就可以直达美提课堂哦。

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李永乐老师：

北京大学物理与经济双学士，清华大学电子工程硕士；北京市中学物理教师/物理竞赛教练。从教十年，培养清华北大学生200余人，国际奥赛、亚洲奥赛、国家奥赛金牌十余名。