敢问药从何处来？| 叶盛
一部电影《我不是药神》的热映，引发了大家对药物研发的深思。药从何处来？药物是怎样被研发的？“不问贵贱贫富，病者皆得其药”什么时候能够真正实现？在中科院SELF讲坛上，中国科学院生物物理所副研究员叶盛为我们揭秘，药从哪里来？
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叶盛
中国科学院生物物理所副研究员
以下内容为叶盛演讲实录：
很高兴有这样一个机会，能跟大家交流一些有关于药物研发的故事。我来自于中国科学院生物物理研究所，如果你曾经听过我的名字，很可能是因为这本书——《大灭绝时代》，它是我翻译的一本科普书。
这本书的原著——《第六次大灭绝》，今年刚刚获得了普利策奖，足以说明它的写作水平是非常高的，而且这本书介绍的科学知识非常严谨，是非常前沿的研究成果。
如果用一句话来概括这本书讲了什么事情，那就是：人类自从诞生之日起，就一直在持续不断地破坏着我们的环境，毁灭着这个地球上生存的其他物种。你们可能会问，我们该怎么办？很遗憾这本书里没有给出答案。
其实对于这个问题有两种不同的思想，其中一种思想认为我们应该退回一个低技术水平的时代，甚至退回到刀耕火种的时代。
这张图片大家猜猜是什么？这不是拍战争场面的电影，更不是真实的战争场面，这是华北某地焚烧秸秆的现场，这些烟雾对我们PM2.5做出了巨大的贡献。实际上，回到低技术水平意味着严重的污染。
另一方面，低技术水平意味着低供给能力。我们全球有60亿人口，中国有13亿人口，回到刀耕火种的时代我们吃什么？所以说此路不通。那么我们应该怎么做？在我看来，我们应该进一步发展我们的科学技术，这就包括了方方面面的事情。
下面我要谈谈跟自己的科研工作相关的，药物研发的几个小故事，而这些小故事其实恰恰体现了科学技术进步对于我们人类的拯救。
首先我将从抗生素开始讲起。大家可能不知道，在没有抗生素的时代，一个伤口就可能是致命的。如果你去看病的话，医生给你开的药方可能会含有蜂蜜、猪油、蛋黄、活蚯蚓，甚至是死去小动物的尸体。这还不是最可怕的，如果是在战场上受到枪伤的话，当时的医生认为火药是有毒的，怎么消毒？他们会用滚烫的接骨木油浇到在你的伤口上，这种痛苦可想而知。
在没有抗生素的时代，上手术台就像上刑场一样可怕。曾经有一个著名的外科大夫，在一次截肢手术中死去了三个人：他的病人、他的助手，还有一位旁观者，三个人中有两个死于伤口感染。所以在没有抗生素的时代，医学真是非常尴尬的一件事情。
抗生素是被怎么发现的呢？实际上青霉素，也就是第一个抗生素的发现，是非常偶然的事件。当时，一位研究微生物的科学家弗来明发现，他培养细菌的一个平板上有一个地方不长细菌，反而长了霉菌。通过进一步研究发现，霉菌分泌的一种物质能够溶解周围的细菌，这种物质就是后来的青霉素。
接下来，通过另外两位科学家的努力，真正实现了抗生素的大规模工业化生产，才让青霉素真正成为一种实用化的药物。这三位科学家一起获得了1945年诺贝尔生理及医学奖。
有人做过统计，现代医学使我们人类平均寿命延长了20年，而在这20年中有10年是抗生素所贡献的，可以想像抗生素的发现对于我们人类来说非常重要的。
除了偶然发现的药物以外，还有一些药物是意外获得的，文绉绉一点就是“有意栽花花不开，无心插柳柳成荫”，俗一点就是“打哪指哪”。
首先让我们看看这种蓝色的小药丸——“伟哥”，药品名叫万艾可。这个药物最早研究的时候是用来治疗心血管疾病的，然而在它的临床实验中，科学家偶然发现这个药物有一些非常有趣的生理副作用。最终，万艾可成为一种治疗勃起障碍等男性性功能疾病的药物。
第二个想讲的例子是一种叫做二甲双胍的药物，如果你身边亲朋好友当中有人患有二型糖尿病的话，你可能听说过它，因为它是胰岛素治疗的时候一个重要的辅助药。它非常非常的便宜，每天只需要花你几毛钱或者几块钱。
而现在，科学家发现这种药很可能具有一个价值不菲的副作用，那就是能够延缓衰老。美国食品药品管理局在2015年批准将于次年在美国进行二甲双胍抗衰老的临床实验，虽然科学家还不能让大家返老还童，但很可能将为大家提供一种真正意义上延缓衰老速度的药物。
第三个药物叫格列卫，这个药物最初被制药公司合成出来，是用于做炎症治疗研究的，后来成为了治疗白血病的药物，这种药对于慢性淋巴细胞白血病有一个非常好的疗效。这种药物在最终上市的时候还登上了《时代周刊》的封面，可见它对我们是非常非常重要的药物。
除了这些意外收获以外，我们可以看一下这些意外是不是有什么必然性呢？实际上在格列卫上市的时候，研究它的科学家们只是知道这种药物能够抑制一种蛋白质的作用。具体怎么抑制的？科学家们并不清楚。
在几年之后，是我们结构生物学家解析得到格列卫和那种蛋白质在一起的三维结构。图上五彩缤纷的飘带代表蛋白质，而格列卫是用白色、蓝色和红色的小球表示的，分别代表了碳原子、氮原子和氧原子。
那我们可能就会想了：我们现在有了蛋白质和药物在一起的样子，如果把药物拿掉只剩下蛋白质的样子，我们有没有可能根据这个形状去设计出格列卫这样的药物呢？如果可以的话我们就不需要做大量筛选了，也不用浪费时间做很多前期研究了。实际上，这样的想法是绝对可行的，它就是“基于结构的药物设计”。
大家知道，很多疾病是由于基因的问题引起的，特别是癌症，而基因都要翻译成蛋白质才能行使功能，而我们结构生物学家可以研究这些蛋白质的三维结构，通俗地说就是看看蛋白质长什么样子。
然后，我们研究它的样子和它的功能两者之间的联系，最后我们试图寻找一些小分子的药物，能够抑制这个蛋白质的功能，它们就很有可能成为将来的药物。在这个阶段，我们称之为“先导化合物”。
下面再举个更加通俗易懂的例子，让我们来想象一个齿轮，齿轮长什么样子？中间有孔，整体是圆形的，外面有齿，这个样子跟它功能之间有什么关系？孔是为了插轴，圆形为了转动，外面的齿是为了和其他齿轮咬合在一起。
我们有没有可能想办法抑制它的功能？当然可以。很简单，我们只要找一个楔子，让它的形状和齿与齿之间的空间是一致的。我们把这个楔子钉到齿轮上，这个齿轮就不能工作了。所以大家想象一下，如果把这个楔子移到蛋白质身上，它就是药物先导化合物，这个就叫做基于结构的药物设计，而这正是我所做研究工作的一部分。
下面讲两个实际的例子，都是我亲身参与的。第一个例子是关于SARS病毒的，2003年的时候SARS在我们国家曾经肆虐了很长一段时间，当时我在清华大学的实验室读博士，被封校关在了里面。
大家可能觉得封校是件让人很郁闷的事情，但其实不然。当时的清华大学在我看来是最像大学的时候。为什么？因为不允许室内聚集，大家也不用上课和自习了，学生们每天都在草坪上打打牌、看看书、做做游戏，过得不亦乐乎。
然而，对于我们实验室的学生来说，这种不亦乐乎的日子很快就结束了，因为我们的导师饶子和院士从华大基因那里拿到了SARS病毒的全基因组。我们的学生都回到了实验室，开始日以继夜地生产SARS病毒的蛋白质，然后打成包，免费派发给全国任何想做抗SARS研究的实验室。我们同时自己也对这些蛋白质做研究，希望得到SARS病毒全部蛋白质的三维结构。
实际上，就在2003年，我们获得了人类第一个SARS病毒的蛋白质结构，就是图上所展示的SARS病毒主蛋白酶结构，我们可以看到上面有一个用黄色、蓝色、红色的小球表示小分子抑制剂，这个抑制剂可以非常好地抑制SARS主蛋白酶的活性，也就是说它很有可能成为一个抗SARS的药物。
但是从2003年到现在，这个故事仍然是未完待续。为什么？因为我们现在找不到SARS病人做临床了，所以这个药物不能走下去了。其实它说明了一个很简单的道理：基于结构的药物设计也好，或者其他药物设计方法也好，都只是在药物研发长河中，非常上游的一小段，而下游还有很多的事情需要其他的研究组、实验室、制药公司参与进来共同完成的。
第二个例子是我从美国回国之后，这两年所做的研究工作之一，这个工作跟艾滋病毒有关系的。右边的图展示的是艾滋病毒侵染人体细胞的示意图，其中非常关键的一个蛋白叫做GP41，就是图中间细细的螺旋。
实际上，已经有一种药物叫做T20，它可以抑制艾滋病毒的侵染，而它抑制的机制就是这个T20模拟了GP41上的一小段。正是因为这个模拟出了问题，一个艾滋病人的体内已经有了认识GP41的抗体，当T20进来以后，这些抗体会把它当成病毒的蛋白消灭掉，所以这个药物在人体内会非常容易被清除。
我们组做这个课题的时候就在想：有没有办法找到一个完全人工设计的多肽序列，使得它能够起到T20的作用，却又不会被人体识别呢？我们的确做到了这件事情。实际上我们从AP1到AP2到AP3，改进了三版的多肽药物，到AP3的时候药效已经超过了T20。
从整体形状来说，它们跟T20都非常相像，但我们并没有就此满足，又进一步对AP3进行小小的修改。我们把尾部的三个氨基酸残基做了一个调整，结果它们不再形成螺旋，而是甩出去形成一个勾子，正是这个勾子使得药物能够和GP41有一个比T20更强的结合能力。实际上，我们的这版药物在实验中表现出比T20强一个数量级药效。接下来还要进行动物实验、临床实验等等，就不是我们实验室所能做的事情了。
到此为止，我们已经回答了“药从哪里来？”这个问题的第一个层面：药从哪里来？从最初偶然发现到后来的意外得之，再到现在我们基本上可以做到“指哪打哪”。
但是还包括了第二个层面的问题：如果我的疾病已经有药物可以医治它了，可是我没有钱买，或者我有钱但是买不到，怎么办？
在这里就我们不得不提到仿制药的概念了。还是要说说万艾可，它的专利在2014年过期了，去年我们国家20多家药企提出要生产万艾可的仿制药，最终获得批准的药企在药物上市之后的市场占有率，现在已经超过了万艾可。大家可能会说：“这很好啊，仿制药就是春天，仿制药就是救命稻草。”但事实真是这样吗？
我们再来看看格列卫这种药物。格列卫的药物专利今年到期，但是他们药企成功申请延期两年，更要命的是它的药物结晶形式将于2019年到期，如果他们再申请延期两年，那就意味着在2021年之前我们国家没有任何一家药企可以合法的生产格列卫的仿制药。
面对这种状态大家可能会说，那我们不吃仿制药，就吃格列卫好了，但你可能吃不起。在2003年，格列卫用药一年需要花费3万美元，在2012年需要花费9万2千美元，而今天的价格还要更高，这绝对不是普通家庭可以负担得起的。
药物价格为什么这么高？其中的原因有很多，我们今天要谈的是技术方面的原因。药物研发是非常漫长的过程，里面牵扯很多环节，投入巨大。通常一个新药在美国需要研发十多年时间，并投入十多亿美元。
另外一方面，药物研发的成功率太低了，一百个课题能有一个最终走到药物就不错了，另外99个失败课题的研发成本都需要这一个成来的承担。第三个原因是，专利技术垄断使得药企可以随意地抬高药价。
那我们不要专利了，忽视它不就行了吗？实际上的确有人这样做，咱们的邻居印度就是世界第一大仿制药国，他们的政府会以法令形式宣布某个药关系到国计民生，非常重要，可以无视它的专利保护，于是他们的药企就可以随便生产这种仿制药了。
那我们能这样做吗？历史告诉我们，尊重知识产权是保护创新能力最基本的条件，这个问题上我们不可能开历史的倒车。我们该怎么办？我个人认为解决方案仍旧在于科学技术的进步。
大家可能会觉得，科技发展之后，那些科学技术变得越来越酷炫，越来越高深莫测，是不是能够研究的人变得越来越少了？其实不是这样的。
举个例子，在基因测序这件事情上，在世纪之初的时候，我们全世界的基因组科学家集合在一起，测了一个人类样本的基因组。而现在只要花不到一万块钱，一周的时间，世界上很多实验室，包括中国的实验室，都可以帮你测你自己的基因组，这就是技术进步带来的结果。
我们回到结构生物学这个领域。大家可能不知道，半个世纪以前我们的结构生物学是全球领先的水平，但那时候只有我现在所在的生物物理所，有屈指可数的几个组做结构生物学。今天，随着这个学科的不断发展，技术门槛在不断降低。
现在，全国将近200个实验室都有能力做结构生物学研究。我们假设每个实验室有五个药物研发相关的课题，那就是一千个课题，这一千个课题中如果只有十分之一的成功，我们就将获得一百个药物先导化合物。
那么把这一百个药物先导化合物交给制药公司之后，最终我们得到的或许只是两三个真正成功的药物。但我告诉大家，这已经非常多了。为什么这么说？我们国家到现在为止真正自主知识产权的创新药物只有不到十个。
在这样一种我称之为“众筹”的模式下，其实药物研发的前期研究成本和前期研究风险都被平摊了。第二个好处，因为参与的研究组非常多，所以有着很强的选题多样性，而且在每个课题上更具专业性。
第三点，这种方式整体上提高了我国自主创新药物的研发能力，这意味着我们的药企，特别是我们的病人，再也不用翘首以盼地等着别人的专利过期的日子了。
最后，我想用唐朝著名医学家和药物学家孙思邈的一句话，来结束我今天的演讲。他在著作《千金要方》中写到：“若有疾厄求救者，不得问其贵贱贫富，长幼姸媸，怨亲善友，华夷愚智，普同一等，皆如至亲之想。”
我想，在看病这件事情上，我们现在已经能够做到“不问贵贱贫富”了，但是在用药这件事情上，我们每个人的财富水平仍旧在很大程度上制约着用药的种类和数量。我相信，随着科技的进步，当然也包括其他方方面面的努力，在不久的将来，我们能够做到“不问贵贱贫富，病者皆得其药”。
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