PD-1/L1 抑制剂治疗肿瘤的瓶颈及其发展趋势 | 美柏研究
PD-1/PD-L1抑制剂作为目前热门的癌症免疫疗法的主要方向之一，在学术、产业和投资界都受到极大的关注。令人欣喜的是，多家制药公司研发的PD-1/PD-L1制剂已经开始进入临床，在治疗包括肺癌、黑色素瘤、肠癌等领域都得到应用。本文基于PD-1/PD-L1抑制剂作用原理、优势和局限性，以及发展方向进行介绍。
什么是免疫检查点？什么是PD-1/L1?
人体自身的强大的免疫系统时时监控着体外异常物质（比如病毒、细菌和寄生虫等微生物）和体内异常物质（比如癌变和衰老细胞）的入侵，这些异常一旦被发现，就会立刻调动免疫细胞来清除，这个现象称为“免疫监视”。
而肿瘤细胞能够产生一系列变异来伪装自己，成功躲过免疫系的识别，从而在人体内无限制的生长，这个现象叫做“免疫逃脱”。
肿瘤免疫疗法就是通过各种手段，重新调动免疫系统，使其发挥功效，识别并清除“逃脱”的肿瘤细胞的方法。免疫疗法相对于直接作用于癌细胞的传统抗癌药物，能更加全面的杀灭肿瘤和预防复发，已经成为人类战胜肿瘤的新希望。
当前肿瘤免疫疗法主要有三种思路：癌症疫苗、细胞疗法和免疫检查点抑制剂（ICI）。本文要重点介绍的PD-1/L1抑制剂是ICI目前研究和应用最广泛的方向。
“免疫检查点”是人体本身就存在的免疫调节机制：免疫细胞表面有一系列可以抑制免疫细胞杀伤功能的蛋白，这些蛋白在免疫细胞过度激活时引发抑制作用的信号，避免过量免疫反应伤害自身正常细胞。所以，这种现象又被形象的称作“免疫细胞刹车”。
可以发挥这种抑制免疫细胞杀伤功能的蛋白其实有很多，其中最有名的要数程序性死亡受体1（PD-1）和细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）。虽然美国制药公司施贵宝（Bristol-Myers Squibb）以CTLA-4为靶点开发的免疫疗法药物ipilimumab是最早被FDA审批通过治疗癌症的免疫检查点抑制剂药物，然而PD-1很快以更出色的抗癌表现以及安全性而被药厂们青睐。
肿瘤细胞为了伪装自己躲避免疫细胞的进攻，会大量表达另一种叫PD-L1的蛋白。PD-L1是PD-1的结合蛋白，可以直接触发PD-1启动一系列抑制免疫细胞作用的机制。
这就相当于是免疫细胞被肿瘤细胞发现了“软肋”，所以肿瘤细胞哪怕被免疫细胞认出来了，也能凭着这个招摇过市。这种原本意于保护自身的“免疫检查点”却被癌细胞利用，限制了免疫细胞清除癌细胞的功能。
肿瘤细胞通过PD-L1和免疫细胞的PD-1蛋白结合，免疫细胞被抑制
（图片来源：www.pharmaceutical-journal.com Nov 18 2014 by Malni Guha , 编者有改动）
PD-1/L1抑制剂如何治疗癌症?
既然癌细胞肆意横行的原因是免疫细胞被发现了“软肋”（PD-1），那我们就要想办法给免疫细胞加上“铠甲”——阻断肿瘤细胞的PD-L1和免疫细胞的PD-1结合，阻断抑制作用的发生。
所以，逆转免疫衰竭，人们 43 35455 43 15231 0 0 4159 0 0:00:08 0:00:03 0:00:05 4159先想到的思路就是以PD-1等免疫抑制分子为靶标、阻断“抑制信号”，去掉刹车，一路狂飙，解锁免疫细胞功能，杀灭肿瘤。
PD-1和PD-L1抑制剂阻断肿瘤对免疫细胞的抑制作用
（图片来源：www.pharmaceutical-journal.com Nov 18 2014 by Malni Guha , 编者有改动）
虽然目前上市的PD-1/L1抑制剂类药物品种并不多，但它们对于某几种癌症，尤其是传统治疗手段已经无法生效的癌症，有着显著的疗效。只是看看下面的数字，是不是已经让你认同免疫检查点抑制剂开启了肿瘤治疗新篇章：
● 对于病灶已经转移，对传统治疗手段（化疗、小分子靶向疗法）均没有反应的黑色素瘤患者，PD-1抑制剂类药物Keytruda可以有效控制30%以上病人的病情。
● 对于病灶已经转移、铂类化疗手段不起效的恶性肺癌（非小细胞肺癌）患者，相比传统二线化疗药物docetaxel，PD-1抑制剂类药物可以延长病人至少3-4个月的存活时间。
● 对于传统治疗手段已失效的霍奇金氏淋巴瘤患者，PD-1抑制剂类药物可以有效控制约65%的病人病情。
另外，今年5月，Keytruda正式成为美国首个“广谱抗癌药”——无论患有何种固体肿瘤，只要检测病人满足一定指标（比如：肿瘤细胞如果有某种DNA修复方面的缺陷，肿瘤细胞会产生大量突变基因和蛋白片断，满足免疫细胞识别的先决条件），均可以使用Keytruda进行治疗。这可以说是肿瘤治疗史无前例的开创性突破。
PD-1/L1抑制剂类药物的发展瓶颈？
细心的你可能已经发现，尽管临床表现良好，PD-1抑制剂类药物还是没能够成为“癌症终结者”，这是为什么呢？
很可惜，到现在为止，科学家和医生们都还在努力探寻问题的答案。在此，我们总结研究比较明确的两个方向来源。
一、肿瘤细胞自身和肿瘤微环境可以限制PD-1/L1抑制剂发挥作用
有的自身的基因突变比较少的肿瘤细胞不易被免疫细胞所识别、有的肿瘤微环境因为诸多因素不适宜免疫细胞浸润或者生存，这样的肿瘤中原本存在的免疫细胞过少，PD-1/L1抑制剂的激活作用也就被限制；反之，肿瘤内部原本浸润的免疫细胞越多，PD-1/L1抑制剂对其抗肿瘤效果越好；
肿瘤自身表达PD-L1越多，PD-1/L1抑制剂对其抗肿瘤效果越好；
肿瘤本身的其他癌基因也或会影响PD-1/L1抑制剂作用效果（对于Wnt信号通路活跃的黑色素瘤，PD-1/L1抑制剂作用效果比没有此类癌基因的黑色素瘤更差）。
二、PD-1/L1抑制剂对免疫细胞激活作用的局限性
2016年的The New England Journal of Medicine就讲到了这样一个案例：
这是为什么呢？
随后两篇2016年发表在Science上的研究阐释了PD-1失效的机理：
PD-1抑制剂虽然可以在短时间内激活衰竭的免疫细胞的功能，但“细胞走向衰亡的命运无法被PD-1改变”。这相当于是使用PD-1抑制剂可以像兴奋剂一样让免疫细胞临时趋于激活状态，但这样的效应并不能持久。
表现出来的效果就是，PD-1抑制剂造成的“免疫T细胞爆发”往往只有一次，“不成功便成仁”。在一次性的治疗窗口期中肿瘤不能被完全清除的病人，即使持续使用PD-1抑制剂，往往也不会有持续的效果，甚至面临T细胞完全衰竭后更糟糕的效应。
有临床研究表明，大约只有25%左右的黑色素瘤病人在使用PD-1抑制剂后可以保证肿瘤长期被控制（21个月以上）。
PD-1/L1抑制剂的发展趋势？
基于PD-1/L1抑制剂目前存在的局限性，PD-1/L1单用研究继续推进的同时，PD-1/L1抑制剂和其他疗法的组合已经渐渐成为目前产业界另一个重要的发展方向。
根据今年EPvantage发表的报告，目前美国FDA批准正在进行的PD-1/L1抑制剂相关的组合疗法已经有超过765例，相较于2015年的215例增长了超过两倍之多！这些组合疗法的研究范围也涉及黑色素瘤、肺癌、头颈癌、前列腺癌等多种癌症种类。
组合疗法增效的原理
PD-1/L1抑制剂组合疗法是如何达到“1+1大于2”的效果呢？
这些组合疗法的设计主要基于PD-1/L1抑制剂单用的局限性，而有针对性的加强治疗效果。
肿瘤内部如果原本就不存在免疫细胞，使用PD-1/L1抑制剂就如“无本之木”无法发挥激活作用。肿瘤疫苗和细胞疗法可以帮助解决该问题，免疫细胞在疫苗的辅助激活下可以更好地识别肿瘤细胞，并且进入肿瘤微环境发挥作用；细胞疗法则相当于人为引入免疫细胞。
细胞凋亡可以引发激活免疫反应。放射性疗法和化学疗法在杀灭肿瘤细胞时产生大量死亡细胞，这些死亡细胞可以为激活免疫系统提供原料，辅助PD-1/L1抑制剂的作用。
强强联合，其他免疫检查点抑制剂类药物和PD-1/L1抑制剂连用，可以增强激活免疫细胞的作用，比如之前提到的CTLA-4抑制剂.
某些肿瘤细胞自身会表达特有的对于免疫细胞起到抑制作用的基因，比如β-catenin。对于这种情况，研究人员则有针对性的应用小分子抑制剂阻击肿瘤的这些突变基因，帮助免疫细胞发挥作用。
PD-1和PD-L1抑制剂组合疗法的原理
（图片来源：Evaluate Ltd.® May 2017）
组合疗法的副作用
然而在组合疗法大热之时，我们需要意识到，用其他药物/疗法助力PD-1/L1抑制剂确实很多时候可以增强疗效，但产生的副作用也会随之增加。
近期，FDA叫停了Celgene一系列应用PD-1/L1抑制剂组合疗法治疗多发性骨髓瘤的临床试验，理由是试验产生了巨大的副作用。在这之前一天，施贵宝（Bristol-Myers Squibb）也宣布一系列类似的临床研究被迫停止。
类似的案例不得不让我们获得警示，在临床研究中须谨慎的选择适应的疾病、组合药物的种类及剂量。
在今年5月的美国临床肿瘤学会（ASCO），专家们纷纷表示，由于大量资本注入PD-1/L1抑制剂，导致相关临床研究的盲目开展，反而拉低了试验的成功率——PD-1/L1抑制剂组合实验需要经过更审慎的设计和考量。
结语
PD-1/L1抑制剂的发展到现在，在基础研究和临床数据不断地为我们带来惊喜的同时，PD-1/L1抑制剂应用依旧有其局限性。可以说，PD-1/L1抑制剂的发展是失望和希望并存的。然而正如所有新药的研究，随着我们对于其作用机理的深入理解，相信PD-1/L1抑制剂也会更好的造福癌症患者。
参考文献
http://www.xconomy.com/new-york/2017/09/07/immunotherapy-safety-worries-halt-celgene-myeloma-study-slow-5-others/
http://www.xconomy.com/national/2017/05/30/on-ascos-eve-experts-fret-over-backlash-to-cancer-combo-frenzy/2/
http://info.evaluategroup.com/rs/607-YGS-364/images/epv-pdct17.pdf
https://jitc.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-017-0218-5
PD-1/ PD-L1 Combination Therapies Jacob Plieth & Edwin Elmhirst , EPvantage Report (2017)
Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment, Gajewski, et al. Nature Immunology (2013)
PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Tumeh, et al., Science (2014)
Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity. Spranger et Nature. (2015)
Roche’s PD L1 inhibitor Tecentriq: a new contender in non small cell lung cancer, Clarivate Analysis.
相关药物审批信息：
https://www.drugs.com/history/keytruda.html
https://www.drugs.com/history/opdivo.html
https://www.drugs.com/history/tecentriq.html
https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm560167.html
本期研究员：陈悦丹
本科毕业于北京大学药学院，目前为康奈尔大学医学院的在读博士生，博士期间在美国斯隆凯特林癌症研究中心研究免疫疗法对于实体肿瘤的作用机制。对生物技术产业投资应用有浓厚的兴趣，共同创办生物投资微信公众号“生息资讯”。目前担任生息资讯的主编，美柏医健研究员、访谈员。
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