单抗药物风生水起，百亿市场仅是个开始 | 美柏研究
单抗药物的发展是近年来制药领域最具有突破性的方向之一。对很多患者而言单抗药物带来的不仅仅是一个希望，而是真正触手可及的治疗手段。癌症不再等同于死刑判决，众多的罕见病，遗传疾病也迎来了治愈的曙光。
巨大的成功直接带来了广阔的市场，2015年单抗药物的销售额已经接近900亿美元，这个数字在可预见的将来还将快速增长，2020年的销售预测将达到1250亿美元。高额的利润带来的大量的资本涌入又促使单抗药物的研发得到足够的资金支持从而形成良性的市场循环。中国作为这一领域的后来者正在努力追赶国际领先水平。
然而单抗药物的特点决定了它注定是高投入，高收益，也是高风险的行业。如何最大限度的利用资源为患者带来更好的药物，如何规避风险，都是企业家和投资人需要积极面对的现实问题。
抗体是免疫系统用来鉴别与中和外来物质或者本体病变细胞的具有Y型结构的蛋白质分子。它是脊椎动物独有的对细菌病毒入侵和自身病变的天然抵抗机制。
抗体的独特分子结构（图1）使其具有优良的成药性：它的可变区可形成无穷尽的组合，使其理论上具有结合任何目标靶点的高亲和力和专一性；而它的恒定区又保证了其结构和生物功能的稳定。
▲图1：抗体分子模型
使用抗体治疗疾病可追溯到127年前，Emil A. Von Behring 医生和北里柴三郎医生使用细菌毒素免疫马，在马的血清中生成了针对白喉细菌感染的抗体，两位医生成功使用这样的血清治疗白喉患者，从而标志着血清疗法的诞生，也可以说这是最早的免疫疗法。
1901年，Behring医生因为这一贡献而获得第一届诺贝尔医学奖，可惜的是北里医生没有能够分享这个荣誉（图2）。
▲图2：Behring和北里医生开创了血清疗法
（图片来自于Nobelprize.org和wiki）
虽然1930年抗生素的成功导致血清疗法基本退出市场，但随着日益严重的抗生素耐药性问题，学界愈加丰富的疾病和生理知识，以及科技手段的丰富（特别是科勒和米尔斯廷于1975年发明了杂交瘤制备单克隆抗体技术，并因此获得1984年诺贝尔生理医学奖，图3），使抗体重新成为制药业的明星。
▲图3：1984年诺贝尔奖
（图片来自于Nobelprize.org）
而从1986年第一个单克隆抗体药物OKT3被FDA批准上市以来，至今已有超过70个抗体药物被批准，治疗领域涵盖癌症、罕见病、免疫疾病等多个领域，市场规模超过千亿美元。
而抗体药物的卓越疗效也保证了这一巨大市场的可持续性和高增长。例如，治疗类风湿关节炎的药王（Humira）销售年年升高，到2016全年销售额高达160亿美元，相比于2015年增长14%。
▲图4：2011-2016年Humira年收入
(图片来自于statista.com)
整体而言，基于以下三点，笔者认为在可预见的未来，抗体药物将继续高歌猛进。
首先，生物学的蓬勃发展使很多疾病的分子机理得到阐述，给抗体药物开发提供丰富的靶点可选择，也使药物筛选实验设计更加合理，体外实验和活体实验的相关性更高从而使药物前提筛选可以在早期完成，而不需要留到昂贵的后期；
第二，抗体筛选技术的突飞猛进使从业门槛大幅降低，抗体研发不再是大公司的专利。从早期的多克隆血清，发展到上世纪末的杂交瘤，噬菌体演示技术到最新的酵母演示和单B细胞克隆技术，都使抗体库的规模越来越大，筛选的成功率也越来越高。
大量CRO公司的存在，使一些新锐小公司都不再组建自己的早期研发团队。业界内流行的观点是，对于任何靶点都可以拿到具有结合能力的抗体，而真正考验研发团队实力的是如何找到具有生物学功能的抗体。
第三，FDA在抗体药物审查方面已经积累了丰富的经验，有完整的指导流程，抗体药物开发人员和FDA审查人员都可以依靠同样的指导原则，FDA不需要一边学习一边评估，意味着药物审批方面节约了大量的时间。
然而，必须指出抗体药物研发具有巨大风险。
这一行业的风险主要来自于高投入，科研工作的高度不确定和严酷的竞争。
据Phrma Report报道，以抗体药物为代表的生物大分子药物的平均研发费用为26亿美元（含失败情况），研发周期为10-15年。
如此巨大的投入是多数小型公司无法承受的，所以小型创新公司多半通过天使基金和私募基金获得资金，专注于早期研发；具有良好市场前景的小型创新公司一般会与大公司合作，并最终被大公司收购从而保证资金链的供应；然而多数小型公司无法坚持到获得足够良好的预临床数据从而得到充足资金的时候。
抗体药物研发的高度不确定性来源于多个方面，尽管生物学的大发展提供了前所未有的丰富病理知识，学术界对于大多数生理活动的理解却远远没未到尽善尽美。
同时，人体是一个由多种器官、组织和细胞形成的，通过复杂的交互作用和精细的平衡调控而发挥功能的系统，对一种生理现象的理解在不同的环境下可能会不再适用，所以，抗体药物在人体内的实际病理毒理很难准确预测。
而且，动物模型和体外实验难以完全复制人体环境，甚至个体差异对抗体药物影响也是巨大的。
一个典型的例子是针对老年痴呆症的抗体药物，其早期实验成果和巨大的潜在市场，促使一流大公司积极推进其抗体药物研发，然而辉瑞制药、礼来和默克公司都相继宣布三期临床试验失败，这意味着数以十亿美元计的损失和患者群体希望的破灭。
抗体药物研发的另一个风险来自于激烈的市场竞争，对患者这是一个值得欣慰的现象，但对公司来说意味着盈利的不确定性。
如前文提到抗体药物研发的技术门槛大幅降低，从而导致每一个热门靶点都有数个公司在跟进。以PD1、antibody为关键词的搜索结果显示，243个临床试验在进行，FDA批准的针对PD1/PDL1抗体药物也已经有5个（表1）。
▲ 表1：FDA批准的5个PD1/PDL1抗体药物
目前，大公司有实力建立针对每一个靶点的抗体库，一旦一个靶点的药物被证实有效，大公司甚至是一些小型公司，包括抗体CRO公司都有可能快速开发生物类似药、投放市场。
然而，10-15年的漫长研发时间和20年的专利有效期，也意味着创新类药物的独享市场占有时间有限，必须对进行一个抗体药物研发费用和盈利预期有清醒的认识。
从前文可以看到抗体大分子将继续在药物市场大放光彩，为广大患者带来更加安全有效的治疗手段。
毫无疑问，如Humira、Keytruda/Opdivo这类获得巨大市场成功的抗体药物将继续涌现。值得关注的是，抗体涵盖多个领域，比如针对实体瘤的，针对老年痴呆症的，针对自免疫疾病的，针对罕见病的。
但是，巨大的风险将始终伴随着从事抗体药物开发的公司，而大公司由于其抗风险能力将继续领跑这一市场。
那么未来抗体领域是否还会出现如基因泰克、艾伯维、再生元这样的独角兽公司呢？小公司是否能够争得一席之地呢？
考虑到人体的复杂性和抗体的多样性，笔者对于这个问题持乐观态度。
由于的技术门槛的降低，小公司有能力在早期开发中拥有媲美大公司的技术实力。而小公司的创造力、活力和进取精神相对于大公司具有天然的优势。多数小公司还是会失败，但注定将有一批具有独特技术平台、开发理念和融资能力的小公司，在一点点运气的加持下，会蓬勃发展成为新一代的大公司。多亲和力抗体，使用mRNA用药等新颖手段的新型平台将有可能成为下一波成长热点。
中国抗体药的发展依然远远落后于美国等发达国家，截至2017年底中国有8种单克隆抗体被FDA批准，进行早期临床试验(表2)，目前还没有成功上市的抗体药物。所有药物虽然有一定程度的优化，但本质上依然是追随热门靶点的生物类似药。
值得关注的是，作为单克隆抗体药物的近亲Fc融合蛋白康柏西普直接进入了美国的三期临床试验，证明了康弘药业对质量标准、药物疗效和安全性和对FDA规则的理解已达到国际水平。
▲表2：中国被FDA批准的8种单克隆抗体
而在国内，CFDA共批准22个抗体类药物，其中有10种为国产单抗药物。
从企业方面来看，国内从事抗体行业的公司数量自2008年大幅增长，到2017年已经接近300家，其中既有齐鲁制药这类国内传统制药企业转型进入抗体领域，又有恒瑞、百济神舟这样的初创公司。
资本方面，传统企业依赖于其成熟的市场提供资金，而初创企业也得到如高领资本等投资公司支持，例如百济神舟A轮就得到高领4.5亿元的投资，证明国内抗体企业正处于明显的上升势头。然而必须指出，由于生物医药专利的复杂性，可以预见国产生物类似药在这方面会遇到巨大挑战。
从市场规模来看，国内抗体药物市场刚刚超过百亿人民币，远远低于发达国家。然而随着国内人口老龄化、居民支付能力提高以及产业政策的支持，国内抗体药物必将快速增长。从产业发展趋势来看，国内抗体市场将达到和我国GDP相匹配的规模，意味着国内市场的发展将快于国际市场。
参考文献：
1. Antibody to watch series. Mab, Janice Reichert
2. Clinicaltrials.gov
3. Therapeutic monoclonal antibody market. Levin HL 2015
4. Chinese Antibody society publications.
5. Antibody society publications
6. http://www.actip.org/products/monoclonal-antibodies-approved-by-the-ema-and-fda-for-therapeutic-use/
7. http://med.sina.com/article_detail_103_2_32421.html
8. http://phrma-docs.phrma.org/sites/default/files/pdf/biopharmaceutical-industry-profile.pdf
9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4847363/
10. https://www.nature.com/articles/nrd4507
11.https://news.pharmacodia.com/web/newinfo/information_8a2d98375cbfd36e015ce3d37b79078c.html
12. http://www.cn-healthcare.com/articlewm/20160617/content-1003823.html
本期作者：张震
贝勒医学院生物化学博士毕业，在哥伦比亚大学和丹娜法伯癌症研究院进行蛋白质和抗体工程方向的博士后研究，现在从事抗体工程药物开发。担任美柏研究员。
文章版权归【美柏医健】所有，欢迎转发，转载请参照“转载须知”。
投稿或应聘，请将简历发送到
tara.tian@mybiogate.com
美柏研究
美柏路演
▼ 点击阅读原文，查看更多好内容