艾伯维创新药物ABBV-951申请上市，抗帕金森领域还有这些新药可以期待
5月21日，艾伯维(AbbVie)公司宣布，已经向美国FDA递交其在研疗法ABBV-951(foslevodopa/foscarbidopa)的新药申请(NDA)，用于治疗晚期帕金森病患者的运动症状波动。
帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种神经退行性的运动障碍类疾病，因可以产生神经递质多巴胺的脑细胞逐渐丧失引起，病情一般会随着年龄的增加而加重。其临床特征主要表现为静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和姿势平衡障碍，且常伴有认知功能障碍。
左旋多巴是临床上改善帕金森病患者症状的标准疗法，然而，大多数患者随着疾病进展和左旋多巴长期使用，会对药物不敏感，产生症状波动。这种波动分为两种阶段——在“开启”期，患者的运动能力一切正常；而在“关闭”期，患者的运动能力会出现明显下降，甚至连行走都困难。这些患者需要额外的药物来应对和管理由于服用左旋多巴而产生的运动能力波动。
据统计，大约40%的帕金森病患者在接受治疗5年后出现“关闭”期，大约70%的患者在接受治疗9年后出现“关闭”期。对于患者和护理人员而言，帕金森病的临床治疗有一个共同目标，就是延长患者处于保持正常运动机能、无不自主运动的“症状缓解”状态的时间。
ABBV-951复方中的两种成分foslevodopa/foscarbidopa分别是左旋多巴和卡比多巴的前药，它们具有很高的水溶性，可以通过一个连接到皮下的泵持续皮下输注给药，从而稳定维持药物在体内的浓度，改善晚期帕金森病患者的药效波动。
此次NDA申请是基于一项随机双盲、含活性对照的III期临床试验，共纳入130例晚期帕金森病成人患者。试验结果表明，在第12周时，ABBV-951组“Good On”（即症状缓解）时间增加2.72小时，而口服速效卡比多巴/左旋多巴组（简称“口服药物组”）增加0.97小时(p=0.0083)。并且，在第1周时就观察到ABBV-951组改善患者的“Good On”（即症状缓解）时间，并持续整个12周治疗周期。此外，试验还观察到，ABBV-951组平均不良“Off”（即出现运动障碍症状）时间较基线的改善。治疗12周后，ABBV-951组“Off”时间降低了2.75小时，口服药物组降低了0.96小时(p=0.0054)。
安全性上，ABBV-951组中大多数不良事件(AE)为轻度至中度，严重AE发生率为8%，口服药物组严重AE发生率为6%。不良事件导致ABBV-951组21.6%的患者和口服药物组1.5%的患者中止治疗。
艾伯维预计ABBV-951将在2023年初获得批准，销售峰值超过10亿美元。
迄今距离首次发现帕金森这一疾病已过去200余年，作为继阿尔兹海默病之后第二常见的神经退行性疾病，人们还尚未攻克这座坚硬“堡垒”——目前没有可以治愈帕金森病的方法，只能通过药物和手术对症治疗。常见的治疗帕金森病的药物有以下几种：
左旋多巴复方制剂
左旋多巴自1967年问世以来，已成为治疗帕金森病的主要药物。多巴胺是大脑
中的一种神经递质，帕金森病患者脑基底神经节中多巴胺含量不足。左旋多巴是多巴胺生物合成的中间产物，在大脑组织芳香族L-氨基酸脱羧酶的作用下生成多巴胺，从而起到改善帕金森病症状的作用。
但是直接口服左旋多巴经胃消化入血，绝大部分在外周经L-氨基酸 酶降解成多巴胺，仅小部分左旋多巴可以进入脑内起到治疗作用。因此，左旋多巴一般联合多巴脱羧酶抑制剂制成复方左旋多巴制剂，临床应用可以减少左旋多巴在外周的降解，促使更多左旋多巴进入脑内生成多巴胺。
目前常用的左旋多巴复方制剂有三种，分别是罗氏的美多芭（苄丝肼/左旋多巴），诺华的达灵复（卡比多巴/恩他卡朋/左旋多巴）以及默沙东的息宁（卡比多巴/左旋多巴）。
COMT抑制剂
儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)是一种在左旋多巴转变为多巴胺之前降解左旋多巴的酶，COMT抑制剂是继左旋多巴后推入临床治疗帕金森病的一类较新的药物。COMT抑制剂能延长和增加左旋多巴的生物利用度，增强左旋多巴的疗效，加快起效时间并减少所需左旋多巴的剂量。COMT抑制剂是目前欧美和国内治疗指南明确推荐的、辅助左旋多巴治疗帕金森病患者的一线药物。
目前，全球已经批准多款COMT抑制剂，如托卡朋、恩他卡朋、奥匹卡朋，其中奥匹卡朋是第一个也是唯一一个获批的每日一次COMT抑制剂，2020年4月在美国获批上市。原研恩他卡朋于2004年5月在国内获批，商品名为珂丹。目前国内有4家企业布局恩他卡朋仿制药市场，分别是广东东阳光、海南通用康力制药、重庆植恩药业和海南日中天制药。
多巴胺受体激动剂
多巴胺受体激动剂是一种功能上和多巴胺相似，但化学结构不同的一种药物。它能像多巴胺一样激活多巴胺受体，从而起到类似多巴胺的作用。临床上用于帕金森病治疗的多巴胺受体激动剂主要是非麦角类，可作为早发型患者病程初期的首选药物，包括普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替戈汀和阿扑吗啡。多巴胺受体激动剂作为帕金森病早期的一线治疗药物，由于其幻觉、认知功能改变和冲动控制障碍等副作用，需从小剂量滴定逐渐递增剂量。
此外，还有抗胆碱能药物。这类药物主要适用于震颤明显且年龄较轻的帕金森病患者，而对于没有震颤的患者，一般不推荐使用。另外长期使用该药物，可能会导致患者认知功能下降，对于60岁以上的患者，尽量避免使用。
尽管现有药物显示出了延缓疾病进展的作用，但目前几乎所有可用的帕金森病治疗手段本质上均为对症治疗，疾病改善治疗的效果一般。而且经典的抗帕治疗会带来一些如运动并发症的不良反应和耐药性，故临床上仍有大量需求未满足。越来越多的新靶点和新疗法随着对帕金森病了解的深入和技术的进步而涌现出来。
靶向LRRK2
富亮氨酸重复激酶2(Leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2)是一种由2527个氨基酸组成的ROCO家族蛋白。研究显示，LRRK2与帕金森病高度相关，以LRRK2为靶点开发的抗帕药物共有4个，其中有1个处于临床前，2个处于临床1期，1个处于临床2期。
靶向α-syn
α-突触核蛋白靶点(α-synuclein，α-syn)是一种位于神经元突出前末端，由140个氨基酸组成的蛋白质，它的突变、聚集和过度积累与许多神经退行性疾病密切相关。α-syn是第一个被确定与帕金森相关的有基因突变的蛋白，减少其产生能够减缓或阻止疾病进展。
目前全球有17个以α-syn为靶点开发的药物，其中有2个处于临床前阶段，7个处于临床1期，3个处于临床2期，其他为：2个无进展报告，2个终止，1个临床阶段不明。
基因疗法
随着分子生物技术的发展和完善，在科学技术加持下，基因治疗手段不断完善，可有效改善帕金森病患者临床症状。目前临床基因治疗帕金森病主要通过增加多巴胺合成、调节神经营养因子表达和促进神经调节弥补基底节多巴胺信号缺失，挽救帕金森运动性症状。clinicaltrials.gov显示开展临床试验的帕金森病基因治疗药物共19项，17项为干预性研究，2项为观察性研究。
据统计，目前全球约有1000万帕金森患者，其中中国约占三分之一，约有300万患者，且以每年10万的增速递增。我国65岁以上患病人群有近200万人，随着帕金森病发病呈现年轻化趋势，预计到2030年我国帕金森患病人数将达500万，将成为全球帕金森病人数量最多的国家。因此，不断开发新型治疗药物对改善当前疾病现状至关重要。
当前，国内致力于帕金森新药研发的药企主要有山东绿叶、英科新创、北京中元恒康生物、东阳光药、江苏康缘、石家庄以岭、浙江春禾医药、中科院药物所、军科院毒物所等等，产品大都处于临床I期。
可见，随着中国人口老龄化时代的到来，中国帕金森病药物的市场需求也越来越大，帕金森病用药已成为国内药企追逐的热点。
1.AbbVie Announces ABBV-951(Foslevodopa/Foscarbidopa)Showed Improvement in Controlling Motor Fluctuations Compared to Oral Levodopa/Carbidopa Medication in Pivotal Phase 3 Trial in Patients with Advanced Parkinson's Disease.
2.Patel T, Chang F. Parkinson’s disease guidelines for pharmacists[J]. Canadian Pharmacists Journal/Revue des Pharmaciens du Canada, 2014, 147(3):161-170.
3.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南（第四版）.中华神经科杂志,2020(53)12:973-986.
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