肥胖是一种多因素引起的代谢障碍疾病，患者机体脂肪总含量过多和/或局部含量增多及分布异常，1948年被WHO列入疾病名单。BMI是肥胖症诊断的通用标准，但各国标准不同。BMI的计算方法为体重(kg)/身高的平方(m2)，当BMI超过一定值时，则可被定义为超重或肥胖。据WHO定义，BMI≥25为超重，BMI≥30为肥胖，目前该标准已被美国、欧洲、日本、韩国等多国采用。而我国将BMI≥24定义为超重，BMI≥28定义为肥胖。目前，肥胖已经成为危害全球健康的重大公共卫生问题。据悉全球约40%成年人超重或肥胖，而我国超50%成年人和20%学龄儿童超重或肥胖，已成为全球超重肥胖人数最多的国家。大量流行病学调查显示，肥胖既是独立疾病，也是心脑血管疾病、多种癌症（如子宫内膜癌症、乳腺癌等）、2型糖尿病、高血压等多种慢性病的重要诱因，被WHO列为导致疾病负担的六大危险因素之一。据悉，全球每年因超重或肥胖导致死亡的人数高达280万。摩根士·丹利团队认为肥胖是“新的高血压”领域，有可能成为“下一个重磅炸弹药物类别”，预测2030年全球减肥药物的销售额将达到540亿美元。近年来，越来越多的药企开始掘金减肥药市场，并且已有所斩获。
近年全球批准多款减肥新药，诺和诺德Wegovy、Saxenda表现优异据不完全统计，2010年之后全球监管机构批准了多款减肥新药，如诺和诺德的Saxenda（liraglutide，利拉鲁肽）和Wegovy（Semaglutide，司美格鲁肽）、Rhythm Pharmaceuticals的Imcivree（Setmelanotide）、Vivus制药的Qsymia（芬特明/托吡酯）、武田/Orexigen公司的Contrave（美国）/Mysimba（欧洲）（纳曲酮/安非他酮缓释片）以及Arena公司的Belviq（氯卡色林）。Saxenda于2014年12月被FDA批准作为低热量饮食和加强运动的辅助手段，用于肥胖（BMI≥30kg/m2）、或超重（BMI≥27kg/m2）且伴有至少一种与体重相关并发症的成人患者，用于长期体重管理。2020年12月，该药又被FDA批准作为低热量饮食和加强运动的辅助手段，用于治疗体重＞60公斤、BMI相当于成人≥30kg/m2的肥胖症青少年（12-17岁）患者。
Wegovy于2021年6月被FDA批准作为低热量饮食和加强运动的辅助手段，用于治疗肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥27kg/m2）并伴有至少一种体重相关合并症的成人患者。
Imcivree于2020年12月被FDA批准用于年龄≥6岁的罕见肥胖症儿童和成人患者的长期体重管理，具体为：经基因检测证实是由前阿片黑素细胞皮质激素(POMC)、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin1型(PCSK1)或瘦素受体(LEPR)缺陷引起的肥胖症。
Qsymia于2012年7月被FDA批准用于BMI大于30kg/m2和27kg/m2且伴有一种或多种肥胖相关疾病如高血压、2型糖尿病和血脂异常。今年6月，该药又被FDA批准用于≥12岁的肥胖儿童患者的慢性体重管理，这些患者的BMI在对年龄和性别进行标准化后超过了至少95%的青少年。
Contrave于2014年9月被FDA批准作为一种辅助药物，联合低热量饮食和运动，用于肥胖成人患者的体重管理。
- Belviq于2012年被FDA批准用于BMI≥27的成年超重或肥胖者，且他们至少患高血压、2型糖尿病和高胆固醇等与超重相关疾病中的一种。
上述几款药物作用机制有所不同，其中Saxenda和Wegovy均属于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，通过皮下注射给药，Saxenda每天给药一次，Wegovy每周给药一次。Imcivree活性药物成分Setmelanotide是一款首创、寡肽类黑皮质素4受体（MC4R，是下丘脑中枢控制食欲的“总开关”）激动剂，通过皮下注射给药。Qsymia和Contrave属于复方制剂，通过口服给药，其中Qsymia由拟交感神经胺厌食剂芬特明和氨基磺酸盐取代的单糖托吡酯组成，但减重确切作用机制不明确，芬特明可能通过影响下丘脑儿茶酚胺的释放导致食欲下降，托吡酯可能是由于其对食欲的抑制，并能增强饱腹感。Contrave由抗抑郁药安非他酮和阿片受体抗拮剂纳曲酮组成，通过抑制食欲达到减重的效果。Belviq是一种5-羟色胺2C(5-HT2C)激动剂，通过降低食耗量、增强饱腹感发挥作用，通过口服给药。然而，安全性问题却是盘绕在多数减肥药头顶上的一片乌云，多款药物带有黑框警告，其中在Saxenda的啮齿动物研究中观察到有甲状腺瘤（甲状腺C细胞瘤）发生，Contrave可能提高自杀念头及其他精神疾病的风险，Belviq可能增加癌症发生风险。市场表现上，据公司财报，2022上半年Wegovy、Saxenda和Imcivree的销售额分别为25.85亿丹麦克朗、44.60亿丹麦克朗和380万美元。整体来看，诺和诺德在减肥药领域风光无量，2022上半年收入9.62亿美元。
此外，目前全球还有多款在研减肥新药，详见下表。这些药物作用靶点主要围绕GLP-1R、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）、胰高血糖素受体（GCGR）和成纤维细胞生长因子21受体（FGF21R），而且已有企业研发出双靶点、多靶点激动剂。与已上市的GLP-1R靶向减肥药不同，在研GLP-1R靶向药的研发趋向于长效、口服制剂。
此外，在研减肥新药的药物类型也愈发多样，例如安进的研发的AMG 133是一款抗体-肽偶联物，由抑制GIPR的单克隆抗体与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物偶联而成。Alnylam公司也正在积极研发用于治疗肥胖的INHBE靶向siRNA疗法。而且，近来全球多款在研减肥新药取得可喜进展，如今年10月，礼来的Tirzepatide被FDA授予快速通道指定，用于治疗成人肥胖或超重以及体重相关的并发症。7月，华东医药利拉鲁肽注射液用于肥胖或超重适应症的上市许可申请获NMPA受理。6月，信达生物Mazdutide（IBI362）在中国超重或肥胖受试者中开展的一项随机、双盲、安慰剂对照2期临床研究达到主要临床终点和所有的关键次要临床终点，与安慰剂对比，半年的治疗可以带来12.6%的体重降幅。
肥胖是危害全球健康的重大公共卫生问题。随着颜值经济的发展，以及人们健康意识的提高，减肥药是国内外药积极企布局的热门赛道。然而，减肥药领域却远未饱和，急需高效、安全减肥药。照目前的进度，以GLP-1R为靶点的减肥药遥遥领先，但多靶点减肥药具有其独特优势，礼来的Tirzepatide、信达生物的Mazdutide（IBI362）有望相对同机制产品早日出线。【参考资料】
1、《2030年减肥市场将超500亿美元，诺和诺德和礼来是竞争主力》，医药魔方，2022-07-182、《肥胖症治疗药物研发概述及市场前瞻》，药时代， 2020-10-17本文观点仅代表作者本人，不代表美柏医健立场，欢迎交流补充