DIAlogue | 成功之路——早期临床研发的战略与战术

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早期临床开发是药物成功的基石，正确的早期战略战术是药物研发成功的保障，在提高临床试验成功率的同时，降低研发花费，确保药物研发经济价值最大化的重要保障。为此，3月22-23日，DIA将在上海世纪皇冠假日酒店召开《成功之路—早期临床研发的战略与战术》培训课程，将从研发策略及计划出发，理论结合实践案例，涵盖从临床前，临床试验申报和早期临床试验设计，以肿瘤和非肿瘤试验为例讲解临床首次人体试验(FIH)，现今被寄予厚望的概念验证试验(PoC)，以及临床药理和统计在早期临床开发中的作用，并给予战术及实战的指导。

在课程开始之前，DIA中国青年顾问团成员段华燕采访了课程指导委员会成员王在琪博士、刘晓曦博士及特邀讲师闫小军女士和陈锐博士，为大家分享经验和心得。

本次访谈嘉宾

王在琪 医学博士

InxMed公司首席执行官

刘晓曦 医学博士

和铂医药早期开发副总裁

闫小军 工商管理硕士

百济神州高级副总裁

全球药政事务负责人

陈锐 医学博士

北京协和医院临床药理研究中心I期病房负责人

访谈人

段华燕

和铂医药

DIA中国青年顾问团成员

以下为

嘉宾访谈内容

Q1

在药物早期开发阶段，面对有限的数据，尤其是first-in class的靶点，如何设计TPP和CDP？以及TPP和CDP设计中策略、关键点、计划和实施。

国内目前的产业发展，在很大程度上还是基于仿制药的策略在进行新药开发。创新药开发，尤其是first-in class产品，创新程度越高，不确定性越高。不确定性表现在靶点的不确定性及化合物自身风险的不确定性，对很多药企而言，最大的风险，是不知道有风险可能会出自何处。

Target Product Profile (TPP)是产品定位和开发方向的基础，在早期开发阶段，应尽早根据药物自身特征、作用机制及对相应疾病生物学的充分了解，计划解决的临床问题，以及与已上市和待上市产品的竞争等，制定产品差异化且个性的TPP。整个临床开发，应以TPP为导向，更有效的基于TPP回答关键问题，将真正有价值而有所不同的药物尽快推向注册临床试验。

王在琪

刘晓曦

高投入、高风险、长周期的创新药物研发，不仅需要工业界的努力和经验的积累，更需要基础科学、转化医学，尤其是疾病生物学的进展。疾病生物学，在新靶点的发现和验证，差异化TPP的设计，发挥着至关重要的作用。

目前国内的产业发展趋势，已从仿制药、仿创药产品开发策略的借鉴，逐渐发展到小步创新，甚至大步创新，关键是差异化设计。运用差异化思维及转化医学的手段，不仅在临床前进行差异化分子设计，更需要在临床上进行差异化开发，这些都是制定TPP的重中之重。

产品整体开发的注册策略对早期临床开发起着至关重要的引领作用。根据产品特征和TPP，评估不同国家监管机构对新产品的认知程度、监管经验和IND申请时间，及各国家伦理委员会的经验等，选择所要申请IND的国家。并根据不同国家Health Authority的要求，进行IND package的gap analysis。对于first-in class产品，建议计划Pre-IND meeting，与监管机构充分沟通。

早期临床开发，对于药学研发的要求相对较低，在获得成药性的基本数据后再逐步开发成熟的制剂。对于IND package，在符合指南的基础上可尽量简化药学资料，尽早递交IND申请。

闫小军

陈锐

近年来，国内创新药研发热潮高涨，粗略上可以分成三类创新药类型。第一类是me too/me better类型，也可叫仿创药，第二类是相同靶点，但与已上市产品结构差异较大的产品，第三类是first-in class创新药。针对不同类产品，早期临床开发的策略和考虑的重点是不同的。

第一类，同类药已经有了较多数据，关注与已上市产品在安全性和疗效方面的相似性和差异，给Health Authority、伦理和PI更多的信息，保障安全性的前提下，争取加速研发。

第二类，相同靶点但结构差异较大的产品。这类产品的安全性和疗效有可能和已上市药物有较大差异。这种情况下，临床前进行头对头对比研究能够提供很多信息，了解产品的profile与已上市产品相似的程度及不同之处，综合考虑来制定早期研发策略，并在早期临床开发中了解产品的差异性。

第三类，first-in class创新药。目前国内first-in class创新药开发经验尚在学习积累阶段，first-in class需要在早期进行靶点验证。纵观美国first-in class产品早期开发数据，常常会进行少则几个，多则几十个的I期临床药理学研究，很多问题需要尽可能在早期开发中回答，再决定是否进入和如何进入后续研发。

Q2

RA视角下，针对不同国家监管及市场的需求，尤其在早期开发阶段，如何更好的支持CDP策略和实施？如何更好的基于ICH进行早期全球协同开发？

对于first in human研究，自NMPA实施60天IND审批新政后，对于FIH启动时间，中国与澳大利亚IND批准时间的差距已大大缩小，澳大利亚的优势逐渐缩小，更多需要从疾病的特点，发病率、各国监管机构的经验、临床研究机构的经验等考虑开展临床研究及制定相应策略。另外在中国和美国申请IND的时间已经非常接近了，更多药企进行中美双申报。对于临床II期和III研究，更侧重于与监管机构的沟通，从而保证支持CDP的关键研究设计合理且支持上市申请。

闫小军

王在琪

IND只是早期临床开发的起点，要综合考虑II期和III期研究。由于病人数量的局限性，目前在澳大利亚开展FIH研究的优势已逐渐缩小。针对全球同步开发，重点考虑针对产品本身特点，是否产生足够的临床研究数据，是否足够支持pivotal研究顺利开展。

针对不同国家及区域的特征性疾病、研究者经验、及监管机构的审批经验，制定在不同国家的适应症开发策略。这方面最有代表性的一个例子就是第三代EGFR抑制剂的开发，由于亚洲是EGFR突变的高发区，因此它的早期临床开发基本都是在亚洲进行的。随着NMPA加入ICH，更加有利于在全球范围内进行早期临床开发，目前监管机构对新药的评审采取越来越开放，越来越科学的态度，这些都会极大的促进创新药的早期临床开发。

刘晓曦

陈锐

近年来，同步研发时间差越来越短，在一些情况下，可能先在中国进行first in human研究。全球同步开发更加重视在不同国家平行（或有所延迟）的开发路径，后期或者开展全球III期MRCT研究，或者在一国先获批，再拓展到其他国家获批。

反推到早期临床开发，如何促进全球同步开发策略的实施？对于全球同步三期研究的策略，在早期临床开发中，尽可能得到中国人种、高加索人种等不同人种的初步数据，回答种族差异的问题，尤其对于治疗窗窄的药物，对III期方案设计可能有较大帮助，甚至可能影响成功率。对于先在一国获批拓展到其他国家的策略，在早期获得初步的种族差异数据，也有利于全球整体研发申报策略的制定。

Q3

从TPP和CDP出发，Phase I/II设计的策略、关键点、计划和实施。

对于创新药研究，目前中国早期临床开发的趋势是大I期研究或者I-II期融合研究，之前在II期研究的问题，现在更多在I期进行探索。在创新药研发的早期，除了安全性数据以外，获得更多药效学/疗效数据，探索量效。这些关键数据的获得前移，可以帮助关键决策点前移，便于更早制定全盘策略，优化后续研究设计。

陈锐

闫小军

不同国家研究者对安全性的判断，也有所不同，导致对产品的总体评估不同。避免不同人种的影响，建议尽量在1个国家，1-2个临床研究机构进行剂量探索，制定RP2D后，可在不同国家进行人群扩展。并根据需要，在人群扩展前，进行safety run-in试验，既可高效、无缝快速推进早期临床开发，又可规避风险。

在1到2个的临床研究机构进行FIH时，有其优势，也有其局限性，需要根据产品特点，可能的适应症，在其他地区进行必要的剂量探索从而确定临床III期的剂量。

刘晓曦

Q4

结合目前国内现状及早期开发有限的资源（临床研究者, 研究机构, 人才等），对中国创新药早期开发的具体建议。及“4+7”新政对中国早期开发生态系统潜在的影响？

生物医药作为国家的战略性发展产业，处于高速发展的黄金时期。“4+7”产业政策的实施，有利于促进药企将更多资源投入到创新药研发中，进而推动整个创新药研发产业的发展。

刘晓曦

闫小军

在当前的早期开发生态系统中，仿创药的差异化设计，best-in class的产品管线策略，是药企长期发展的利器。

借助监管机构、工业界、学术界的协同合作，中国的创新药会逐渐走向成熟。相信未来5到10年，会成长起来一大批有创新药开发经验的人才，助力中国创新药开发。

陈锐

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成功之路——早期临床研发的战略与战术

3月22-23日 | 上海世纪皇冠假日酒店

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