DIA年会洞察与分享 | QTLs——“基于风险的质量管理”警戒线

点击上方“DIA订阅号” 可以订阅哦！

作者：刘建昌

DIA中国青年团成员

2019年DIA中国年会，“质量管理体系”会场分享和讨论了质量管理体系(QMS)，质量源于设计(QbD)，质量容忍度(QTLs)和质量数据分析等话题。今天，和大家一起回顾“基于风险的质量管理” 警戒线——QTLs。

主持人

默沙东研发（中国）有限公司亚太区质量保证总监 周立萍女士

讲者

基石药业质量管理副总裁  张萍女士

罗氏产品开发质量亚太区负责人刘清月女士

默沙东质量保证执行总监Sharon REINHARD女士

讨论嘉宾

赛诺菲中国研发中心运营负责人  蒋燕敏女士

北京晓通明达科技有限公司GCP顾问 陈华医学博士

（从左到右）

勃林格殷格翰医学质量高级合规经理 戴真颖女士

杨森（中国）研究开发中心生物研发质量合规部，质量计划与策略副总监 刘海涛女士

Zigzag Associates亚太区质量保证服务副总监 徐晓刚先生

ISO9001 (2015)之“基于风险的质量管理”

新版ISO 9001 (2015)在风险管理思维方面有着重大转变，从以往单纯的“预防措施”(Preventive Action)转向“基于风险的方法”(Risk-Based Approach)。随着业务的发展和复杂化，传统的“预防措施”往往费时，费力且难以寻找。“基于风险的质量管理”意识到风险和机遇并存，计划相应的行动措施来解决二者关系，并在质量管理体系(QMS)实施过程中持续评估其有效性。这确保组织积极主动管理而非被动回应风险，预防潜在风险的同时进行持续改善。

基于风险的思维是过程方法的一部分，基于风险的思维使预防措施成为一项常规工作，基于风险的思维也有助于识别机会。应该意识到，风险有积极的一面。

随后，2016年，ICH E6 (R2)提出，质量管理体系应采用基于风险的方法，其关键流程包括：1-关键流程和数据识别，2-风险识别，3-风险评估，4-风险控制，5-风险沟通，6-风险审查和7-风险报告。

来源: ISO9001 (2015); ICH E6 (R2)

ICH E6 (R2)之“QTLs”

ICH E6 (R2) 5.0.4对于风险控制提出要求为, “… Predefined quality tolerance limits should be established, taking into consideration the medical and statistical characteristics of the variables as well as the statistical design of the trial, to identify systematic issues that can impact subject safety or reliability of trial results. Detection of deviations from the predefined quality tolerance limits should trigger an evaluation to determine if action is needed…”

同时在风险报告时, “…The sponsor should describe the quality management approach implemented in the trial and summarize important deviations from the predefined quality tolerance limits and remedial actions taken in the clinical study report…”

QTLs是一个与参数(parameter)相关的级别(level)、点(point)或值(value)，当检测到偏差时，能触发评估以确定是否存在问题(issue)，特别是当受试者安全性或数据完整性存在风险时。不同于参数(parameters)、风险指标(Risk Indications, RIs)或关键风险指标(Key RIs, KRIs)、阈值(Thresholds)等，在试验/研究的级别上，QTLs用于确定可能影响受试者安全性或试验结果可靠性的系统性问题(systematic issue/ error)。基于ICH E6(R2)所提出的要求，它确定质量容忍的范围和参数的界限。例如，入排方案违背，终点数据缺失和特别关注的安全性数据等。它是质量计划(Quality Plan)的重要工具之一。

QTLs的识别、设定和维护

——TransCelerate

根据ICH E6 (R2)的要求，每个研究都需要设定相应的QTLs并动态维护。同时，相关的组织和机构都要相应的应用QTLs来建立参数，制定策略等。

QTLs的建立需要定义好临床试验中固有的期望和变异性，从中选出3-5项对受试者安全及数据可靠性有影响的参数，主要依据为：

• 类似试验的医学和统计经验

• 类似试验的历史数据

• 统计方法和模型

定义QTLs时应考虑以下要素：参数(parameter)、定义(definition)、单位(unit)、期望(expectation)、容忍限度(tolerance limit, 上限、下限或两者)和理由(justification)等。

QTLs的识别应在临床试验计划阶段完成，制定相应的计划来监测参数趋势和解决偏离。同时，在执行过程中，随着对QTLs的认识加深，外界的变化和需求的复杂化，QTLs可能需要进行合理的动态修正，并采取相应的风险控制措施。当然，QTLs的修改需要具备一定的理由和合理性，有规定的流程并做相应的记录（最好符合QMS Change Control的规定）。

根据经验及需要，QTLs的设定可以是单侧，双侧对称，双侧非对称以及零容忍。以下是QTLs在实际应用中的一些情况(自TransCelerate)。

上图显示临床试验的相关参数波动范围处于容忍范围内，质量符合需求，不需要采取相应的措施。

另一种情况则是，风险仍处于可容忍的限度内，但有发展靠近QTL的趋势，可能需要采取相应的措施来应对这样的趋势。如此，如下图所示，有必要建立二级界限(secondary limit)来判断所采取的措施是否有效。二级界限可以作为参数度量接近QTL的指标。这些二级界限是特意选择的阈值，研究团队可以通过这些阈值执行策略和缓解措施，以降低达到QTL的可能性。同时升级问题并通知利益相关方受试者安全性或数据完整性处于风险中。

而当超过限制时，预示着相关的流程可能不符合质量的要求，需要采取相应的措施评估偏离的原因。同时，重要偏差、相关参数和QTLs以及采取的任何补救措施都将在CSR中报告。

来源: TransCelerate: Risk-Based Quality Management: Quality Tolerance Limits and Risk Reporting

总之，QTLs为基于风险的质量管理提供了可视化的工具，可以对风险进行及时识别，合理管控，以及采取相应的控制措施。但同时也要意识到，因为历史数据的缺乏或是相应知识、经验的不足，现实中QTLs的制定往往是比较困难的。而根据QTLs对风险采取的评估，以及后续的行动和导致的结果（例如，中止临床试验）更是必须考虑的因素。

关键信息：

• 在试验的计划阶段建立QTLs;

• QTLs确定是否发生可能影响受试者安全性或试验结果可靠性的系统性问题;

• 当超过QTL时，将触发对偏差的评估;

• 在CSR中报告重要偏差和相关参数和QTLs，以及采取的补救措施;

• 如果考虑在试验实施过程中对QTLs进行调整，必须有适当的理由、记录和报告。

DIA 会员

▲点击图片了解详情

DIA NOW

▲点击图片了解详情

推荐阅读

关于DIA

DIA总部位于美国首都Washington DC，此外在北美、欧洲、日本、中国等设有分部。作为一家中立的国际组织，DIA 在制药和其它医疗健康领域，孜孜不倦50余年，为政府，工业和学术机构提供了形式多样的交流和学习的平台，赢得广泛认可和赞誉。 

DIA是中国医药健康研发领域必不可缺的专业分享和知识更新的伙伴

DIA微信订阅号

全新上线 ！

DIA微信

订阅号

◀ 关注我

长按识别左侧二维码即可关注

我们努力为你提供有内容的内容。