ICH主题日 | 国际多中心临床试验方兴未艾，E17指导原则讨论如火如荼
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5月20日上午，在DIA中国ICH 主题日E17国际多中心临床试验专题研讨，在百济神州副总裁郭翔博士的主持下拉开了序幕。本次研讨会邀请了药审中心和跨国企业的三位资深讲者，就ICH E17在我国实施过程中的挑战以及实施案例展开了积极地讨论，给在场的听众带来了关于E17的饕餮盛宴。
百济神州副总裁，统计和数据科学部全球负责人 郭翔
ICH E17指南在中国实施的挑战
药品审评中心化药临床一部审评员 王朝云
王朝云曾作为NMPA代表之一参与过ICH E17指导原则的定稿以及培训材料的撰写，对E17有深刻的理解。她从E17在中国的发展过程、实施以及可能的难点三个方面进行了介绍。
发展过程
2007年的《药品注册管理办法》第三章第四十四条明确了‘国际多中心临床试验’在中国的申请提出了相关要求，2012-2017年的药品审评报告对国际多中心临床试验的申报情况进行了总结，2015年发布的《国际多中心药物临床试验指南》为研究者和研发机构提供了可供参考的技术标准。
2017年11月ICH E17指导原则正式定稿后，国内工作组紧锣密鼓地通过翻译及征求意见对其进行转化，2019年11月国家药监局发布公告正式实施。目前国内已经有很多企业在E17指导原则的框架下成功在全球进行新药申报。
实施
E17 指导原则的应用范围是用于提交药物批准或满足上市后要求的MRCT研究，即主要探讨的对象是确证性临床试验，其他阶段如早期研发或后期研究的MRCT可参考E17。虽然E17是由E5演变发展而来，但是要注意与E5提出的桥接策略不同，E17更强调的是全球作为一个整体去考虑。
MRCT可以从临床和统计两个方面对区域间的差异进行预先考虑，在指导原则2.2.1章节为研究者识别区域差异及其对有效性和安全性的潜在影响提供了可参考的经验。临床方面遗传、疾病标准、治疗阶段、非药物干预等因素在人群中的差异，标准治疗、可用药物及其用法用量等医疗实践方面的差异，还有不同区域饮食、文化等方面的差异在设计中可能都需要考虑，建议咨询各区域的专家来判断临床实验的设计是否有可行性及是否符合当地的实践。一般情况下建议全球设计同一方案，不希望看到明显差异。关于样本量的要求和分配方式，与其他临床试验相同，MRCT总体样本量是基于研究设计进行估算，有些企业会错误理解为我们对样本量的要求是固定的，但实际上并非如此。基于E17指导原则通常会从患者人群跟国外人群是否有差异及差异大小，结合中国患者整体数量来评估样本量要求。虽然入组的时间有限，但由于患者人群更大、入组速度较快，所要求的样本量也并不是完全不可达到。希望企业在新药研发策略上尽早考虑中国，尽早跟监管机构沟通，为通过合并人群、合并区域来支持样本量的分配提供一个好的前提条件。企业可以详细阐述样本量分配的依据，再与监管机构沟通。
王朝云向大家分享了不同类型药物既往临床试验和临床实践中已发现的区域间差异，还可以通过ICH网站下载ICH E17指导原则的培训材料详细了解案例。
可能的难点
在2020年关于ICH E17的问卷调查中，企业反馈的问题主要是样本量分配和进度。
监管机构对样本量的要求并不是固定的，会基于中国和全球其他地区发病率是否有差异和患者人群数提出要求，要根据具体情况具体分析，根据药物特点、人群治疗阶段或者临床需求有一些调整，建议与监管机构进行沟通。
关于进度，不同区域临床试验管理模式不同，建议研发机构可以在更早期和研究者、监管机构进行沟通。
在ICH E17框架下中国同步研发的机遇和挑战-案例分享
诺华全球药物研发（中国）首席战略创新官赵燕
在中国很多企业把加入MRCT作为一个重要的注册策略。伴随着医学和技术的快速发展，药物研发人才的成长和储备，临床研究设施的完善等，ICH E17指导原则在中国的落地实施，为实现新药在中国加入全球的同步研发提供了很好的机会。
E17指导原则主要是阐述多区域临床试验的问题，一面是差异，另一面是一致性。如果从这一点理解E17，事情就会变得相对简单。在药物研发时可以从四个方面考虑， 即区域差异，监管方面的考虑，临床设计和统计分析的策略。
区域差异问题可以包括：区域的划分，合并策略（Pulling Strategy）以及亚组分析。关于临床设计和统计学的维度，赵总没有做过多赘述。但是她强调了事先考虑内在因素和外在因素的重要性。内在因素可以从药品的早期临床试验中发现，也可以从相似的疾病适应症研发中发现，还可以从一些临床前研究中发现。相对于内在因素，外在因素有时更容易被忽略。比如说疾病的定义，诊疗的指南等方面在各个国家是否有不同？主要终点指标的确认，疗效和安全性评价的标准等在不同区域或国家的差异，这些最终会影响到研究结果。
例1：心血管领域一项大型的前瞻性的随机双盲阳性对照临床试验
该试验有45个国家的1000多个中心参与，共入组8000多例受试者。中国大陆入组了4%的受试者，亚洲包括中国共有超过10%的受试者。经过短暂的单盲导入期，所有病人会被随机分配到A组和B组。试验的主要终点是评价在降低心血管死亡率和心衰住院率上A药的疗效是否优于对照组。从试验结果中可以看到，所有亚组分析及在事先设定的5个区域中，A药都是明显优于B药的，有比较好的一致性。中国大陆人群与总体人群结果的方向也是一致的。
对于这样一个中国只有4%患者的案例，虽然结果方向是一致的，但到底是否能够作为监管决策的支持呢？赵总认为应该看完整的证据链是不是非常的充分。该药物在中国和亚洲都分别做了PKPD试验，没有看到明显差异。除此之外，剂量选择以及国内外诊疗等等方面也并没有发现差异，再加上所有的亚组分析方向一致，证据链是完整的。此外，这是一个高发的严重影响生命的心血管疾病，目前没有特别好的治疗手段。基于以上各种证据，与CDE老师进行了深入的沟通并达成了一致的意见
例2：罕见病领域的一项随机双盲对照临床试验
该试验有7个国家的84个中心参与，共入组330例受试者。试验结果显示治疗12个月对生化指标的控制A药显著优于B药，亚洲人群的结果与总人群结果一致。总的风险利益评估和试验结果都支持药物的上市申请。然而，来自中国大陆占总人群近10%的受试者的主要终点结果跟总人群以及亚洲人群结果的趋势相反。进一步的数据分析发现，中国大陆的A、B药两组人群的基线非常不均衡，试验组在基线的生长激素水平高于对照组三倍。
基于这个例子，赵总提醒我们当结果出现不一致时要系统考虑各种可能造成不一致的因素，比如是否充分考虑了内外在因素及可能影响预后的其他因素如之前的治疗等。经过系统的评估去慎重解释结果不一致的原因，形成充分的证据链来说明不一致是偶然的还是真实存在的。所有证据的总体考量是很重要的，特别是对于罕见病来说其发病机制和药物的治疗机制往往比较明确，患者同质性比较高，也有较高的治疗需求，所有这些要综合考虑。在结束时赵总强调了E17的实施给新药在多区域多国同时申报批准提供了机会；充分的早期临床试验是非常重要的，除了PK试验之外，中国应当参与更多的早期临床试验；当中国的数据结果与总体结果一致而样本量较小时，完整的证据对风险利益评估和上市批准有重要价值，而当结果不一致时系统的分析以找出潜在的原因非常关键。与临床医生的沟通以了解所研究的疾病在中国的诊治情况和未满足的需求对参加MRCT至关重要。同时要跟药监部门进行及时的咨询和沟通，在新药研发过程中他们是我们的合作伙伴。
ICH E17及E8/E9的关联、实施和案例分析
美国默克研究实验室生物统计和科学决策部执行总监 王武保
在演讲的开始，Bill就旗帜鲜明的表明了立场，认为E17不应该从孤立的角度来解读，而是应该与其他指导原则一起考虑，尤其是E8R1和E9R1。E17从E5演化而来，有着20年的历史，可以说E17是集合了E5,E6,E8,E9的智慧，只有把这些穿起来，才能让E17真正的落地。
对于国际多中心临床试验，关键质量（E8）不只是从笼统的整体角度来考虑，而是要从更精细的区域（E17）来考虑。E9R1的提出则将E9从统计层面的思考上升为临床层面问题本身的思考。E9R1中的一些要素，在E17定稿讨论的过程中都有所涉及。
Bill讲述了一个心衰相关的临床试验案例（TOPCAT）。在TOPCAT试验中，试验组与对照组在主要终点上并没有观测到统计显著的疗效。进一步研究发现，区域之间是不均衡的。其中，美国人群在主要终点上观测到较好的疗效，东欧人群则没有。
对于亚组人群在主要终点的观测值不一致的问题，Bill尝试从E8（critical quality factor）和E9（key component of treatment estimand）的角度来解释。
（1）人群定义问题。在定义心衰受试者的时候使用的是美国的规则，存在将东欧不符合心衰条件受试者错误入组的可能
（2）心衰住院的定义不同。美国和东欧在心衰住院方面的操作不同，每个中心使用的规则并不统一，这也将带来偏倚。
（3）治疗方案问题。对受试者的血液抽样发现，俄罗斯有30%的受试者没有检测到代谢物
（4）伴发事件。对于伴发事件的监测不够及时准确，当DMC发现时为时已晚。所以对伴发事件一定要进行实时到位的监测。
（5）统计学估计。如果根据E17的要求，将区域划分的因素纳入到模型分析，其实是可以得到阳性结果的。这也从另一个侧面说明遵守E17的重要性。
最后，Bill再次强调了E8/E9跟E17是相辅相成的，各个指导原则不是孤立的，应当放在一起进行综合考虑。
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