miRNA Sponge功能模型的先驱之一----Rajewsky Nikolaus教授

上一期我们介绍了国内环状RNA研究成果最丰硕的陈玲玲教授和杨力教授。今天山人继续跟大家回顾环状RNA研究领域的重量级人物，今天主要介绍环状RNA功能研究的重要贡献者Rajewsky Nikolaus教授。

图1 Rajewsky Nikolaus教授（来自网页截图）

Rajewsky Nikolaus教授目前为Max Delbruck柏林医学系统生物学研究所终身教授，柏林医学研究所的学术带头人，"Wissenschaftskolleg zu Berlin"学术顾问委员会委员，其他具体信息可参阅其履历。Rajewsky Nikolaus教授在环状RNA研究领域的贡献卓越，首次提出了miRNA Sponge的功能模型，是目前学术界最认可的环状RNA功能模型。对环状RNA形成机制也有重要贡献。发现了在人类大脑和血液中大量存在的环状RNA。开发了circBase数据库，对环状RNA研究有重大贡献。此外，Rajewsky Nikolaus教授在miRNA和其他RNA研究方面也有诸多重量级的贡献，具体可参阅其简历。本文主要回顾介绍Rajewsky Nikolaus教授在环状RNA研究领域的最重要的贡献。

1. 最早提出miRNA Sponge功能模型的研究论文之一：

本文的通讯作者正是著名的miRNA Sponge功能模型的研究论文之一。在本文中，作者发现CDR1as上存在63个miR-7的结合位点。本文是环状RNA研究的最经典的论文之一，CDR1as上面如此多的miR-7结合位点，因此Rajewsky Nikolaus教授用“miRNA Sponge”来形象的形容它，这一功能模型也称为最著名的环状RNA功能模型。但Rajewsky Nikolaus教授本人也提过CDR1as是极其特殊的例子，绝大部分环状RNA都没有这么多的miRNA结合位点。但目前学术界尚未形成更有代表性的环状RNA功能模型，分析感兴趣的环状RNA分子中可能存在的miRNA结合位点依然是探索环状RNA功能的重要问题。

图2 CDR1as包含大量miR-7结合位点。（来自(Memczak et al., 2013)）

2. 提出环状RNA形成过程与RNA拼接竞争作用的机制模型：

CDR1as和Sry是最著名的miRNA Sponge分子，但其余的环状RNA都不具备如此多的miRNA结合位点，因此Rajewsky Nikolaus教授也想知道大量的环状RNA究竟发挥了什么作用。在这一篇文章中，他们提出了环状RNA的形成过程与RNA拼接过程存在彼此竞争的关系，更有趣的是RNA拼接蛋白MBL的基因区从第二内含子开始会形成一种环状RNA分子：circMbl，在果蝇和人中都存在这种环状RNA分子，它可以结合MBL蛋白。如果干扰MBL蛋白，会极大程度影响circMbl的形成。

图 3 RNA拼接蛋白MBL蛋白与其基因对应的环状RNA竞争结合（来自(Ashwal-Fluss et al., 2014)）

3. 提出基于RNA内含子反向互补序列的环状RNA形成机制模型：

在本文中Rajewsky Nikolaus教授通过分析环状RNA所对应的基因内含子序列，发现存在于内含子区的反向互补序列是环状RNA形成的重要前提。与陈玲玲教授和杨力教授所发现的基于反向Alu元件的环状RNA形成机制模型不谋而合。本文对于环状RNA形成作用的机制贡献巨大，是环状RNA研究中的重要文献。

图 4  RNA中的反向互补序列决定了环状RNA的形成（来自(Ivanov et al., 2015)）

4. 发现在哺乳动物脑组织中大量存在环状RNA

在本文中Rajewsky Nikolaus教授分析了哺乳动物脑组织中环状RNA的表达情况，发现大脑组织中大量存在环状RNA分子，它们在小鼠和人中均保守存在，个别的甚至在果蝇中也有存在。伴随着大脑发育，环状RNA的表达会增高，尤其是在突触结构中。环状RNA 的表达与其对应的线性RNA的表达不完全同步，呈现动态变化。环状RNA 的表达与RNA加工蛋白ADAR1的表达负相关，敲低ADAR1的表达能促进环状RNA 的表达量。哺乳动物中大脑组织的环状RNA具有较高的保守性。

图 5 哺乳动物大脑大量表达环状RNA（来自(Rybak-Wolf et al., 2015)）

5. 发现血液中大量存在环状RNA分子

Rajewsky Nikolaus教授曾报道发现大脑组织中大量存在环状RNA分子，在本文中，他们分析了外周血中环状RNA的情况，表明外周血中也存在大量的环状RNA分子。在两个志愿者中分别鉴定到了4550和4105种环状RNA分子。血液中环化/线性RNA的比值较高，这说明在血液系统，环状RNA或许存在某些未知的功能。

图 6 血液中大量存在环状RNA（来自(Memczak et al., 2015)）

6. 创办了circBase数据库：

 
circBase数据库是环状RNA研究的重要工具，该数据库是Rajewsky Nikolaus教授团队创办和维护的。数据库收集了6种物种的环状RNA信息，包括：人 、小鼠、线虫、果蝇 、矛尾鱼和腔棘鱼。

Rajewsky Nikolaus教授是RNA研究领域非常有影响力的科学家，对环状RNA的研究更是功勋卓著，希望通过本文的介绍能为读者更全面的了解Rajewsky Nikolaus教授对环状RNA研究的贡献。后面我们还会陆续针对环状RNA研究有重要贡献的科学家逐一介绍，接下来将介绍Kjems Jorgen教授，敬请期待。

参考文献：

Ashwal-Fluss, R., Meyer, M., Pamudurti, N.R., Ivanov, A., Bartok, O., Hanan, M., Evantal, N., Memczak, S., Rajewsky, N., and Kadener, S. (2014). circRNA biogenesis competes with pre-mRNA splicing. Mol Cell 56, 55-66.

Ivanov, A., Memczak, S., Wyler, E., Torti, F., Porath, H.T., Orejuela, M.R., Piechotta, M., Levanon, E.Y., Landthaler, M., Dieterich, C., et al. (2015). Analysis of Intron Sequences Reveals Hallmarks of Circular RNA Biogenesis in Animals. Cell Rep 10, 170-177.

Memczak, S., Jens, M., Elefsinioti, A., Torti, F., Krueger, J., Rybak, A., Maier, L., Mackowiak, S.D., Gregersen, L.H., Munschauer, M., et al. (2013). Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatory potency. Nature 495, 333-338.

Memczak, S., Papavasileiou, P., Peters, O., and Rajewsky, N. (2015). Identification and Characterization of Circular RNAs As a New Class of Putative Biomarkers in Human Blood. PloS one 10.

Rybak-Wolf, A., Stottmeister, C., Glazar, P., Jens, M., Pino, N., Giusti, S., Hanan, M., Behm, M., Bartok, O., Ashwal-Fluss, R., et al. (2015). Circular RNAs in the Mammalian Brain Are Highly Abundant, Conserved, and Dynamically Expressed. Mol Cell 58, 870-885.

Rajewsky Nikolaus教授简历链接：

www.mdc-berlin.de/14232554/en/research/research_teams/systems_biology_of_gene_regulatory_elements/cv_rajewsky

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