九月份下半月circRNA研究进展汇总

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声 明

        十一和中秋双假期已经到来，祝大家节日快乐！在刚刚过去的九月份下半月，circRNA研究论文数量稳步增加，也有一些亮点报道，包括肿瘤特异性circRNA数据库CSCD的公布，基于转录组或定量蛋白质组学技术分析特定circRNA敲降或过表达后细胞整体变化情况分析技术的探索等等。下面就一起盘点如下：

1. Nucleic Acids Research发布肿瘤特异性circRNA数据库（CSCD）

        9月28日，Nucleic Acids Research杂志（IF 2016=10.162）在线发表了武汉大学何春江教授和UT health Science Center韩冷教授为共同通讯作者的文章，介绍发布一个全新的肿瘤特异性circRNA数据库：CSCD（cancer-specific circRNA database，网址：http://gb.whu.edu.cn/CSCD）[1]。

        CSCD数据库从ENCODE中收集了19种肿瘤类型的87种细胞系及141种正常细胞的circRNA数据，构建了该数据库。总共汇总得到了272152种肿瘤特异性的circRNAs，950962种正常细胞特异的circRNAs，还有170909种为肿瘤和正常样本共有的。具体的记录方面，CSCD数据库共收集了1394023种circRNA分子，其中外显子来源759039种，内含子来源436668种，基因间序列来源122806种。来自mRNA的1153542种，来lncRNA的42165种。预测到了MRE 76439955个，RNA结合蛋白结合位点103927037个，ORF 3462097个。

图1 CSCD数据库circRNA信息汇总 （来自[1]）

2. AD模型中circRNA相关ceRNA网络机制分析

        9月6日，Cell子刊Molecular Therapy杂志（IF 2016=6.688）在线发表了北京师范大学张文生教授为通讯作者的文章，介绍基于SAMP8老鼠AD模型分析的circRNA相关ceRNA网络在AD疾病中的作用机制分析[2]。

        基于高通量测序，作者在7月大的SAMP8小鼠大脑中共找到235种表达差异的circRNA，30种miRNA，1202种mRNA。基于通路分析，作者绘制了的SAMP8小鼠AD模型中基于circRNA的ceRNA网络，并分析得知该网络主要作用于Aβclearance (Hmgb2) 和Dio2。

图2 AD小鼠模型中基于circRNA的ceRNA网络 （来自[2]）

3. 定量蛋白组学分析肝细胞癌中CDR1as的作用网络

        9月11日，Journal of Proteome Research杂志（IF 2016=4.268）在线发表了中科院武汉水生生物所葛峰教授为通讯作者的文章，介绍在HCC细胞系中过表达CDR1as后定量蛋白质组学分析[3]。

        作者在HepG2细胞中过表达CDR1as，然后进行定量蛋白质组学分析，共测到330种差异表达蛋白（DEPs），通路分析表明大部分与细胞增殖和周期调控有关。也佐证了CDR1as对miR-7的调控作用，例如EGFR是miR-7的下游分子，过表达CDR1as后EGFR出现上调。本文首次利用定量蛋白质组学分析过表达circRNA后细胞变化情况，值得借鉴。

图3 定量蛋白质组学分析CDR1as过表达后蛋白变化 （来自[3]）

4. circRNA参与免疫信号通路

        9月25日，Scientific Reports杂志（IF 2016=4.2589）在线发表了马来西亚马来亚大学Yat-Yuen Lim和Chee-Kwee Ea为共同通讯作者的文章，介绍发现mcircRasGEF1B在LPS诱导的免疫信号通路中的作用[4]。

        作者在小鼠巨噬细胞RAW264.7中通过ASO敲降mcircRasGEF1B，基于高通量测序分析细胞对LPS刺激的效应状态，发现敲降后出现较明显的信号通路变化。通路分析后表明受影响的通路包括细胞周期，有丝分裂，代谢激活，NF-κB通路，LPS通路及巨噬细胞活化通路。本文基于高通量测序分析特定circRNA分子敲降后细胞通路的变化，值得借鉴。

图4 ASO敲降mcircRasGEF1B导致细胞LPS刺激的应答通路发生变化 （来自[4]）

5. 家蚕丝腺circRNA表达谱分析

        9月10日，Insect Biochemistry and Molecular Biology杂志（IF 2016=3.756）在线发表了西南大学蚕基因组生物学国家重点实验室程廷才副教授为通讯作者的文章，介绍在家蚕丝腺组织中circRNA表达谱的分析[5]。

        作者共发现3916种家蚕丝腺中的circRNA分子，对应于1727种基因。中间丝腺和后丝腺的表达谱存在差异，中间丝腺中有2532种相对高表达，而后丝腺中有880种相对高表达。

图5 家蚕丝腺中circRNA表达谱分析 （来自[5]）

6. 一种鉴别circRNA的算法

        9月14日，Molecular Genetics and Genomics杂志（IF 2016=2.979）在线发表了上海大学生命科学学院Cai Yudong和中科院上海生命科学研究院健康科学研究所Huang Tao为共同通讯作者的文章，介绍开发了基于机器深度学习的鉴别circRNA的算法体系[6]。

        作者首先分析了circRNA和lncRNA的特征，包括序列，保守性等188种特征。其次，通过最小冗余最大相关性（mRMR）方法分析了这些特征。采用获得的mRMR特征列表，增量特征选择方法和分层极限学习机算法，构建了灵敏度为0.703，特异度为0.850，精度为0.789，相关系数为0.561的最优分类模型。 最后，作者分析了16个最重要的特征。 其中，RNA分子的序列和结构是最高的，这意味着它们可能是cirRNA和其他lncRNA之间差异的潜在指标。同时，进化交谈的其他特征，顺序连贯也很重要。

图6 区分circRNA和lncRNA的特征分析流程 （来自[6]）

7. ERβ敲降影响rBMSC成骨作用过程中circRNA变化情况的分析

        9月15日，BBRC杂志（IF 2016=2.466）在线发表了暨南大学药学院张荣华教授和杨丽副教授为共同通讯作者的文章，介绍ERβ敲降影响rBMSC成骨作用过程中circRNA变化情况的分析工作[7]。

        文中作者通过RNAi敲降ERβ，导致成骨作用相关基因的降低，作者通过RNA-Seq分析了其中circRNA的变化情况，共发现了146种差异表达的circRNA分子，其中78种上调。作者也进行了通路分析和预测miRNA结合情况。

图7 ERβ敲降影响rBMSC成骨作用过程中circRNA变化相关通路 （来自[7]）

8. 肉桂醛诱导肿瘤细胞凋亡中circRNA作用研究

        9月25日，BBRC杂志（IF 2016=2.466）在线发表了南京中医药大学Tian Fang和Wang Qian为共同通讯作者的文章，介绍发现肉桂醛诱导非小细胞肺癌细胞凋亡过程中circRNA hsa_circ_0043256所起的作用[8]。

        作者发现非小细胞肺癌中hsa_circ_0043256在肉桂醛处理后出现高表达变化。过表达hsa_circ_0043256可抑制细胞增殖和诱导凋亡，敲降hsa_circ_0043256促进细胞增殖，并可影响肉桂醛对细胞凋亡的诱导作用。机制研究表明hsa_circ_0043256通过竞争性结合miR-1252，影响ITCH的功能。

图8 肉桂醛处理细胞后circRNA表达变化分析 （来自[8]）

9. circRNA用于体液识别的可行性

    9月25日，International Journal of Legal Medicine杂志（IF 2016=2.382）在线发表了复旦大学附属上海医科大学法医系沈忆文和谢建辉为共同通讯作者的文章，介绍探索基于ALAS2和MMP7来源的circRNA用于体液识别[9]。

        作者设计了同步检测线性和circRNA的引物，表明了该检测体系在体液鉴定中的可行性。

图9 circRNA用于体液鉴定 （来自[9]）

10. 胃癌中circRNA研究

        9月22日，Journal of Clinical Laboratory Analysis杂志（IF 2016=1.521）在线发表了宁波大学医学院张新军主任为通讯作者的文章，介绍hsa_circ_0000181在胃癌临床中的价值[10]。 

        作者发现胃癌患者癌组织和血浆中hsa_circ_0000181明显低表达，其表达量与肿瘤大小，淋巴结转移，远端转移及抗原19-9等指标有关。ROC曲线分析的结果显示AUC值为0.756。

图10 circ_0000181表达与胃癌有关 （来自[10]）

11. 人类心脏分化过程中lncRNA和circRNA动态变化

        9月13日，EBioMedicine杂志在线发表了哈尔滨医科大学张云鹏和徐娟为共同通讯作者的文章，介绍发现人类心脏分化过程中lncRNA和circRNA动态变化规律[11]。

        文中作者选择了心脏发育过程的四个关键阶段，通过高通量RNA-Seq，分析了不同阶段lncRNA和circRNA的表达情况，发现了一批发育阶段特异性的lncRNA和circRNA。这些lncRNA的表达受特定阶段转录因子的调控，但circRNA的表达似乎与相关的mRNA的表达不太对应。

图11 心脏发育过程lncRNA和circRNA动态表达分析 （来自[11]）

12. circRNA相关综述与其他报道

肿瘤中可变剪切综述

        9月14日，Seminars in Cell & Developmental Biology杂志（IF 2016=6.614）在线发表了中科院计算生物学研究所王泽峰教授与Song Xiaowei为共同通讯作者的综述文章，汇总介绍了肿瘤中可变剪切与肿瘤机制的关系及在肿瘤治疗中可能的价值[12]。

肿瘤circRNA综述

        9月19日，Bioscience Reports杂志（IF 2016=2.906）在线发表了南京医科大学附属第一医院 Tang Jin-Hai为通讯作者的文章，汇总分析了肿瘤相关circRNA的研究进展[13]。

肿瘤circRNA研究综述

        9月，Translational Cancer Research杂志（IF 2016=1.167）在线发表了南通大学附属医院为通讯作者的综述文章，汇总了肿瘤相关circRNA研究的进展[14]。

心脏疾病相关circRNA综述

        9月13日，Non-coding RNA Investigation杂志在线发表了复旦大学中山医院邹云增为通讯作者的综述文章，汇总了心脏相关疾病中circRNA研究的进展[15]。

circRNA竞争性结合miRNA综述

        9月18日，Non-coding RNA Investigation杂志在线发表了丹麦奥胡斯奥胡斯大学跨学科纳米科学中心著名的circRNA研究专家 Jørgen Kjems撰写了综述文章，探讨circRNA竞争性结合miRNA机制的研究[16]。

Nature Reviews杂志发表非编码RNA评论文章

        9月19日，Nature Reviews Neuroscience（IF 2016=28.88）在线发表了Darran Yates撰写的评论文章，高度评价了以CDR1as竞争性结合miR-7为代表的circRNA和非编码RNA调控通路相关研究。

家畜相关非编码RNA研究进展 

        由Fabio A. Marchi、Priscila D.R. Cirillo 和 Elvis C. Mateo主编的丛书：Applications of RNA-Seq and Omics Strategies - From Microorganisms to Human Health中第5章介绍了家畜中非编码RNA的研究，其中提到了circRNA的相关研究。

参考文献：

1. Siyu Xia, J.F., Ke Chen, Yanbing Ma, Jing Gong, Fangfang Cai, Yuxuan Jin, Yang Gao, Linjian Xia, Hong Chang, Lei Wei, Leng Han and Chunjiang He, CSCD: a database for cancer-specific circular RNAs. Nucleic Acids Research, 2017.

2. Zhang, S., et al., Characterization of circRNA-Associated-ceRNA Networks in a Senescence-Accelerated Mouse Prone 8 Brain. Mol Ther, 2017. 25(9): p. 2053-2061.

3. Yang, X., et al., Quantitative Proteomics Reveals the Regulatory Networks of Circular RNA CDR1as in Hepatocellular Carcinoma Cells. J Proteome Res, 2017.

4. Ng, W.L., et al., Transcriptomic analysis of the role of RasGEF1B circular RNA in the TLR4/LPS pathway. Sci Rep, 2017. 7(1): p. 12227.

5. Gan, H., et al., Identification of circular RNA in the Bombyx mori silk gland. Insect Biochem Mol Biol, 2017. 89: p. 97-106.

6. Lei Chen, Y.H.Z., Guohua Huang, Xiaoyong Pan, ShaoPeng Wang, Tao Huang, Yu‑Dong Cai, Discriminating cirRNAs from other lncRNAs using a hierarchical extreme learning machine (H‑ELM) algorithm with feature selection. Molecular Genetics and Genomics, 2017.

7. Li, X., et al., Changes in related circular RNAs following ERbeta knockdown and the relationship to rBMSC osteogenesis. Biochem Biophys Res Commun, 2017.

8. Tian, F., et al., Cinnamaldehyde induces cell apoptosis mediated by a novel circular RNA hsa_circ_0043256 in non-small cell lung cancer. Biochem Biophys Res Commun, 2017.

9. Zhang, Y., et al., Evaluation of the inclusion of circular RNAs in mRNA profiling in forensic body fluid identification. Int J Legal Med, 2017.

10. Qianfu Zhao, S.C., Tianwen Li, Bingxiu Xiao, Xinjun Zhang, Clinical values of circular RNA 0000181 in the screening of gastric cancer. Journal of Clinical Laboratory Analysis, 2017.

11. Yongsheng Li, J.Z., Caiqin Huo, Na Ding, Junyi Li, Jun Xiao, Xiaoyu Lin, Benzhi Cai, Yunpeng Zhang, Juan Xu, Dynamic Organization of lncRNA and Circular RNA Regulators Collectively Controlled Cardiac Differentiation in Humans. EBioMedicine, 2017.

12. Song, X., et al., Alternative splicing in cancers: From aberrant regulation to new therapeutics. Semin Cell Dev Biol, 2017.

13. Zhu, L.P., et al., The role of circRNAs in cancers. Biosci Rep, 2017.

14. Yan Cao, H.C., Xudong Wang, Rongrong Jing, Shaoqing Ju, Circular RNAs in cancer: old tree with new flowers. Translational Cancer Research, 2017.

15. Xiaoyan Wang, Z.D., Jian Wu, Shijun Wang, Yunzeng Zou, Circular RNA in cardiovascular disease. Non-coding RNA Investigation, 2017.

16. Karoline K. Ebbesen, J.K., microRNA sponging by a new hearty circRNA. Non-coding RNA Investigation, 2017.

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