前庭性偏头痛基因学研究进展
前庭性偏头痛是临床常见的良性复发性眩晕疾病，因其反复发作的临床特点、在人群中的高发病率以及较差的药物治疗反应，严重影响了患者生活质量。
作为一种遗传性疾病，前庭性偏头痛的基因学研究对揭示其发病机制、开发诊断标记物及新型治疗手段有着重要的作用。
现对前庭性偏头痛的基因学研究进展加以综述，以期为今后前庭性偏头痛的临床诊疗提供参考。
前庭性偏头痛概述
前庭性偏头痛（VM）是临床常见的具有遗传倾向的以反复发作头晕/眩晕伴恶心、呕吐同时伴或不伴头痛症状的一种疾病。
VM在普通人群中的终身患病率约为1%，占以头晕为主诉的神经科门诊患者的19.3%，是可能导致反复自发性眩晕发作的第二大原因。
2012年国际Barany协会与国际头痛协会共同修订发表了VM的诊断标准，并收录于第3版国际头痛疾病分类诊断标准（ICHD-3）中，归类于可能与偏头痛相关的发作性综合征。
由此规范了VM的诊断，为其临床诊疗工作提供了重要依据，也避免了可能因诊断标准不统一带来的研究差异。VM的发病机制较为复杂尚不明确，多考虑与以偏头痛为基础继而引发的前庭功能障碍有关。
目前已提出多种源于偏头痛的发病机制假说，包括离子通道学说、皮质扩散性抑制（CSD）学说、神经递质学说等。
除此以外，遗传及环境因素可能也起到了重要的作用。
前庭性偏头痛相关基因
目前通过对VM家系进行遗传连锁分析及相关神经递质受体的关联分析，报道了多个与VM相关的染色体区域及可能致病基因，其中这些基因多与痛觉和前庭通路中受体和离子通道的功能有关。
01
染色体5q35相关区域
2009年Bahmad等首次报道了VM相关的染色体区域。通过对一个明显表现出常染色体显性遗传特点的4代23例VM家系进行研究，发现其中10例成员符合VM诊断，这些患者多在12岁左右出现伴有先兆的偏头痛，而眩晕等前庭症状发生在40～50岁，并伴有双侧耳鸣及高频感音神经性听力障碍，辅助检查未见明显异常，研究选取了其中的6例患者及其他15名正常对照者进行了全基因组连锁分析，并采用微卫星标记技术对其基因进行了进一步分型以明确候选位点，最终在染色体5q35上定位了一段12.0 Mb的区域（位于rs244895和D5S2073之间）。随后又对这个区域中与离子通道及受体功能有关的候选基因如KCNMBl（编码钙激活钾通道蛋白B1）、GABRP（编码γ-氨基丁酸A受体蛋白）等进行了突变检测，但均未发现突变的存在。根据NCBI数据库显示，在所发现的这一12.0 Mb的区域中至少含有150种人类已知基因，因此为明确具体的基因还需要进一步实验来筛选确认，其有效性和准确性也需要在其他以及更大型的家系中进行验证，但这一区域的发现为VM基因研究提供了重要基础。
02
染色体11q相关区域
与雌激素受体相关基因
VM在女性中的患病率显著高于男性，根据2018年国外一项流行病学调查显示，女性可占VM患者人群的64.1%，是男性的1.5～5倍，具有明显的性别差异。Lee等对一个多代患有VM的家系（7例女性患者，1例男性患者）进行了研究，发现这8例患者的临床表现各不相同，遗传分析也没能在所有患者中检测到共享的重叠区域。但对其中的7例女性患者进行分析时，发现有6例患者在染色体11q（67957871～74605123）上，存在一间隔为6.7 Mb，包含312个单核苷酸多态性（SNP）的共同区域。在该区域内含有KCNE3、PDE2A和DHCR7等候选基因，既往有研究发现KCNE3基因多态性是家族性梅尼埃病发生的关键，而梅尼埃病一直被认为可能与VM具有相似的遗传起源及发病机制，进一步证实了染色体11q上的这一区域可能含有VM的易感基因，同时也提示KCNE3基因可能与VM具有一定的关系，未来可对此进行研究验证。
Lee等同时也对VM与性激素受体基因之间的关系进行了探索，基于既往偏头痛的研究结果，选择了孕激素受体（PGR）基因上的一个SNP（rs1042838）即PROGINS变异以及雌激素受体（ESR1）基因上的2个SNP（rs1801132、rs2228480）在150例VM患者和145名健康对照者中进行检测，结果发现PGR的PROGINS变异与VM密切相关，而ESR1中的2个SNP没有明显的相关性，考虑与PGR异常影响相应神经递质的表达有关。而PGR基因位于染色体11q22～23上，说明染色体11q上的女性VM易感基因可能与PGR基因相关。
03
5-羟色胺受体相关基因
5-羟色胺（5-HT）是一种在大脑皮质及神经突触中高表达的抑制性神经递质，可通过与多种受体结合参与不同的信号转导途径发挥效应，在这其中5-HT受体6（5-HTR6）被证实与疼痛的发生有关。
以此为基础，国内一项研究对5-HTR6与VM的关系进行了检验，研究使用TaqMan-MGB探针检测了92例VM患者与100名健康体检者的5-HTR6位点多态性，结果发现5-HTR6的rs770963777（C/T）位点多态性与VM发病密切相关，5-HTR6的相关基因位于染色体1p36～p35上，编码G蛋白耦联受体家族的蛋白，基因突变可导致血管内皮细胞异常整合前庭和痛觉传导通路，从而刺激了三叉神经血管通路引起内耳血液流动加快、血管通透性增加和血浆蛋白外渗，在前庭蜗神经和迷路内部产生了神经源性无菌炎症，是引起偏头痛相关眩晕和声音敏感的潜在机制。
04
TRPM7基因
前庭性偏头痛可能候选基因
目前一些与VM密切相关的罕见疾病如FHM、EA2型（EA-2）等的致病基因已经明确，FHM是有先兆偏头痛的一种特殊亚型，约有20%的FHM患者伴发小脑症状，如眩晕、眼球震颤、进行性共济失调等；而EA-2是临床上最常见和最具特征的EA综合征，主要表现为发作性共济失调、眩晕、眼球震颤等，其中50%的患者会伴有偏头痛的发作。他们与VM共享相似的临床表现及发病机制，同时已明确的致病基因也多编码与VM相关的离子通道蛋白，因此这几种疾病之间的关系以及其致病基因在VM中的作用一直是VM基因学研究的热点。
01
染色体22q12相关区域
最近国外一项研究对20个良性复发性眩晕（BRV）家系，共148个个体（77例BRV患者）的基因型进行了检测，发现部分家系与染色体22q12存在明显的连锁，而同时在研究中发现BRV与偏头痛具有高共病率，因此就其关联性进行了进一步的研究，考虑二者可能为等位基因，但结果显示BRV和偏头痛在这些家系中与染色体22q12无明显连锁。但VM与染色体22q12之间的关系还需通过基于家系及普遍人群的关联分析来明确。
02
CACNA1A基因
CACNA1A基因是FHM1和EA-2的致病基因，位于19p13染色体上，编码电压门控钙离子通道Cav2.1（P/Q型）的α1A亚基，主要功能是触发中枢突触和神经肌肉接头处神经递质的释放。
CACNA1A基因突变导致Cav2.1通道产生电生理缺陷，引起Cav2.1通道功能增益，丘脑皮质突触传递增强（包括三叉神经血管伤害性感觉、丘脑核团到皮层的信号）以及皮层兴奋-抑制平衡失调，平衡在丘脑活动时相对偏向抑制，这些改变最终导致头痛、感觉敏感性增加及感觉处理功能障碍，同时降低了CSD的阈值。
03
ATP1A2基因
与SCN1A基因
FHM2主要与ATP1A2基因有关，ATPlA2基因位于染色体1q23上，编码Na+/K+-ATP酶α2亚单位，主要表达在中枢神经系统的星形胶质细胞上，与兴奋性谷氨酸转运体共存，负责调节细胞膜上的电化学梯度。SCN1A基因是2005年Dichgans等对2个没有CACNA1A和ATP1A2突变的FHM家系进行了全基因组连锁分析，在染色体2q24上发现的新位点，主要编码电压门控钠离子通道（Nav1.1）α1亚单位。ATP1A2基因与SCN1A基因突变会使Na+/K+泵及钠离子通道功能异常，使得K+及谷氨酸分布及表达异常，最终触发CSD引起相应的病理过程。
04
PRRT2基因
近日一项研究发现携带PRRT2基因突变的典型发作性运动诱发性运障碍患者与偏头痛、EA有着高共病率。PRRT2基因位于16号染色体上，编码脯氨酸跨膜蛋白，在整个中枢神经系统中均有表达，主要在突触小泡和质膜的融合中起作用，还可以调节谷氨酸的电压门控性钙通道。PRRT2基因突变主要与多种发作性离子通道疾病如PKD、良性家族性婴儿癫痫、发作性舞蹈动作性婴儿惊厥等有关，最近许多研究推测PRRT2基因可能与VM有一定的相关性，但具体关联还需要在进一步研究中进行验证。
小结与展望
目前以VM相关罕见病的基因学研究为基础，根据VM的临床表现及可能的发病机制已经提出了多种候选致病基因，但绝大多数的染色体区域及基因均未得出重复一致性良好的结论，提示VM可能是一种多基因多因素疾病，基因间的相互作用可能是VM基因学日后研究的重点方向。
同时，随着分子生物学技术的不断发展，有关小分子RNA如circRNA、miRNA的疾病相关研究日益成为基因学的研究热点，在肿瘤学方面的研究成果为VM这样发病机制不明确的遗传疾病提供了新思路。
在实际临床工作中，VM患者临床表现差异较大，许多患者无法得到及时的诊断及治疗，而VM基因学的研究为揭示其发病机制、筛选靶点确立诊断标记物达到精准治疗及有效判断预后提供了可能性，是未来一段时间内VM研究的难点及重点。
作者：陈祺慧 潘永惠
来源：神经疾病与精神卫生 2021年第21卷第8期
联系电话 010-83191160
官方网站 http://www.ndmh.com/
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