老年抑郁症治疗现状
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基金项目
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• 广东省基础与应用基础研究基金（2020A1515011469）
• 深圳市医疗卫生三名工程伦敦国王学院项目（SZSM201812052）
• 广东省医学科学技术研究基金（B2021086）
随着人口老龄化，老年抑郁症已经成为影响老年人身心健康的重要疾病，应予以重视。
老年抑郁症的定义有广义、狭义之分，广义的老年抑郁症（LLD）一般指发生在老年期的所有抑郁症患者，狭义的老年抑郁症（LOD）是指老年期首次发病的原发性抑郁症患者。
一项荟萃分析（n=88 417）显示，我国老年抑郁症患病率为23.6%，女性患病率显著高于男性，且随着年龄增加逐年增加。
老年抑郁症诊断不明确，其发病机制、临床表现、治疗、转归与青壮年抑郁症均有很大差异。
近年来，关于老年抑郁治疗的相关文献日益增加，但结论并不一致。
基于上述问题，现将关于老年抑郁症治疗的相关文献进行阐述，旨为临床工作以及未来的研究提供思路与参考。
一、抗抑郁药物治疗
抗抑郁药物仍然是治疗老年抑郁症的重要手段之一。
但目前老年抑郁症患者治疗不充分，如大部分患者未接受治疗、治疗时间过短或使用低于推荐治疗剂量的药物等。
因此，老年抑郁症患者治疗依从性较差。
一项荟萃分析指出老年抑郁症患者中只有4%～37%的患者接受了一种药物治疗，随访2年，33%状态良好、21%死亡。
此外，老年抑郁症患者药物起效时间较青壮年延长，疗效方面的研究结果不一致。
有研究显示抗抑郁治疗老年抑郁症与安慰剂相比，其有效率、痊愈率和复发率均没有显著的差异；亦有荟萃分析显示抗抑郁疗效不优于安慰剂。
此外，有研究表明抗抑郁药比安慰剂有效。
一项荟萃分析（n=4 165）显示，药物组的缓解率为44%，安慰剂组为34%。
在老年重度抑郁患者中，对抗抑郁药物的应答率低于年轻患者。
大部分研究尚未发现不同药物之间疗效存在差异。
老年抑郁症药物治疗的选择需要考虑药物之间的相互作用、不良反应、共病情况、依从性等因素。
目前治疗抑郁的一线药物主要为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSA）、去甲肾上腺素与多巴胺再摄取抑制剂（NDRI）。
二线药物包含沃替西汀、阿戈美拉汀、三环类抗抑郁药（TCA）、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）等。
接下来将对部分常见抗抑郁药物的相关研究进行逐一阐述。
1.SSRI类抗抑郁药：
SSRI自20世纪80年代末开始使用，部分研究表明它们对患有抑郁症的老年人有效。
一项荟萃分析和头对头研究显示，帕罗西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰和舍曲林等药物疗效相当。
对于高龄老人需要降低剂量。
严重的不良反应包括低钠血症、QTc间期延长、胃肠道出血、5-羟色胺综合征。
此外，老年抑郁症患者很容易出现淡漠，Pimontel等的研究表示艾司西酞普兰（20 mg/d）治疗12周后淡漠症状有所改善。
SSRI类抗抑郁药可长期用于老年抑郁症患者，并常与一种或多种其他精神科药物联合使用。
2.SNRI类抗抑郁药：
文拉法辛和度洛西汀是SNRI类抗抑郁药。
与安慰剂相比，两种药物疗效和耐受性良好。
Thorlund等进行的荟萃分析显示，度洛西汀的疗效更佳，其不良事件主要包括血压升高和QTc间期延长，且更容易有跌倒风险。
Lissemore等探讨了文拉法辛治疗老年抑郁症过程中对大脑皮质的影响，结果显示抑郁症状得到了一定的改善，但是对老年抑郁症患者的皮质抑制或可塑性方面几乎没有影响。
3.NaSSA类与NDRI类抗抑郁药：
米氮平是NaSSA类抗抑郁药。
2项随机对照研究显示米氮平治疗老年抑郁有一定的效果，且药物相互作用少、助眠效果显著，主要的不良反应是体重增加。
安非他酮是NDRI类抗抑郁药，也被认为是治疗老年抑郁症相对安全有效的药物。
该药物的优点是具有激动作用，对嗜睡、迟滞、动力不足效果较好，并且几乎不增加心血管风险，较少出现胆碱能作用，但是缺乏大规模的随机对照试验证明其在老年抑郁症中的疗效。
4.其他类抗抑郁药：
沃替西汀与伏硫西汀是新型抗抑郁药。
Katona等进行的一项随机对照研究（n=452）结果显示，沃替西汀可改善老年抑郁症状以及认知功能（处理速度、记忆和学习能力）。
阿戈美拉汀是一类褪黑素抗抑郁药，一项随机对照研究显示该药物在老年人群中的疗效和耐受性良好，但存在嗜睡、头痛、口干、腹泻等不良反应。
近年来，关于新型抗抑郁药的研究逐渐增多，氯胺酮便是通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体发挥抗抑郁作用，已经引起广泛关注，但是在老年抑郁人群中相应研究极少，缺乏统一意见。
5.抗抑郁药物维持期治疗：
老年抑郁症维持期治疗对病情的复发和复燃具有重要的意义，有研究指出老年抑郁症维持期治疗的复燃率与青壮年相似。
另有荟萃分析表明，抗抑郁药联合人际关系治疗有效降低复发或复燃的风险，病情缓解后继续抗抑郁药物治疗可防止复燃。
但总体来说，目前关于老年抑郁症维持期治疗的研究极其有限，仍需更多的研究支持。
综上所述，抗抑郁药物是老年抑郁症最为常用的一种治疗手段，但仍有很大一部分老年抑郁症处于难治状态。
因此，抗抑郁药物的增效成为老年难治性抑郁最为常用的手段。
Alexopoulos等分析在西酞普兰单药治疗无效的情况下，利培酮（0.5～1.0 mg/d）增效治疗的疗效，结果显示4～6周内缓解率为68%。
此外，西酞普兰和盐酸哌甲酯控释片联用也可以改善病情，缓解率显著高于单药治疗。
也有研究显示阿立哌唑、锂盐用于老年抑郁症的增效治疗具有显著性作用。
虽然现有研究为难治性抑郁提供了思路与方向，但仍缺乏大样本的研究，因此还需进一步的探索。
二、心理治疗
心理治疗是老年抑郁症另一种重要的治疗方法，在老年抑郁症治疗中具有重要的价值，并且较为安全。
虽然心理治疗种类很多，但实际在老年抑郁患者中可以应用的则颇为受限，相关研究亦较少。
既往报道用于老年抑郁症的心理治疗方法包括认知行为疗法（CBT）、正念认知疗法（MBCT）、问题解决疗法（PST）和人际心理治疗（IPT）。
1.CBT：
CBT在老年抑郁症中的研究较少。
有研究表明，与单纯药物治疗或心理治疗相比，老年抑郁症患者从CBT联合药物治疗中获得的益处更大。
相较于对照组而言，CBT能够显著改善患者的抑郁症状。
2.MBCT：
Dikaios等探讨了MBCT对老年抑郁症治疗效果，结果显示症状几乎没有改善，且与对照组无明显差异。
3.PST：
PST也是目前应用较多的治疗抑郁症的方法，但在老年抑郁人群中应用有限；有研究称，PST能比支持疗法更有效地减少抑郁症状和身心残疾。
4.IPT：
关于IPT，最近有一篇研究介绍了IPT在我国老年抑郁症的潜在应用，指出人际因素在诱发和维持中国老年人抑郁症状方面的影响，表明人际关系焦点为干预老年抑郁患者病情进展的重要手段，即使对有轻度认知障碍的人也会发挥作用，而且可以很容易进行调整以便适应中国的文化价值观。
尽管心理治疗是一种很好的治疗方式，但在实际运用当中受多种因素的影响，如心理治疗师的水平、理念、性格以及老年人的文化层次、经济水平等。所以疗效的评价也会受多方面因素影响。
三、物理治疗
物理治疗是近几年研究相对广泛的治疗手段，如电休克治疗（ECT）、重复经颅磁刺激治疗（rTMS）、经颅直流电治疗、迷走神经刺激治疗、生物脑刺激治疗等，已经逐渐应用于老年抑郁症的治疗。
上述物理治疗对神经、免疫调节等方面具有重要作用，故有学者将其称为神经免疫调节治疗。
1.ECT：
ECT在精神科领域应用时间较久，临床应用广泛。
尤其是无抽搐电休克治疗（MECT）在抑郁症治疗中为重要的治疗方式，但在老年抑郁症这一特殊群体的研究数量相对较少。
有研究表示，ECT治疗老年抑郁症的缓解率可达60%～80%。
ECT对伴有帕金森病、痴呆和卒中的老年抑郁症相对安全有效，且伴有精神病性症状的老年抑郁症患者在接受ECT治疗后复发率更低。
右侧单侧超短脉冲电休克联合文拉法辛治疗老年抑郁症的缓解率为70%，且耐受性良好。
相较超短脉冲单侧ECT而言，短脉冲右侧单侧ECT有效率更高，疗程缩短，但可能引起较为严重的认知损害。
另有一项研究观察ECT治疗6个月后MMSE的变化，结果显示基线时MMSE＜24分的患者认知功能有显著改善，而基线时MMSE≥24分者则没有明显变化。
目前，ECT对于老年抑郁症认知功能的影响仍需进一步评估。
2.rTMS：
rTMS也是一种新型的神经免疫调节治疗，具有神经可塑性调节作用。
目前为止，最常见的靶点是背外侧前额叶皮质（DLPFC）。
一项关于rTMS对老年抑郁症有效性、安全性、认知功能影响的研究结果表示，rTMS（H1线圈）对于老年抑郁症患者较为安全，抑郁症状的缓解率远超过伪刺激（40.0%比14.8%），瞬时记忆、延迟记忆、语言功能有所提升，但执行功能等认知功能无明显变化。
一项荟萃分析纳入了12项rTMS对老年抑郁症认知功能影响的研究，结果并没有直接证据表明rTMS对整体认知功能有改善，但提示执行功能的提升幅度与情感症状的缓解程度呈正相关。
一项双侧和单侧rTMS治疗老年难治性抑郁症的对照研究结果表明，接受双侧rTMS治疗的参与者与单侧（0）或假刺激（0）组相比，有更高的缓解率（40%）。
总体来说，rTMS对抑郁症状有明显的改善，但不能明确rTMS对老年抑郁症认知功能是否有改善作用。
3.其他物理治疗：
脑深部电刺激疗法（DBS）在老年抑郁症方面的研究极为少见，该治疗方式主要是应用于帕金森病。
此外，该治疗方式为一种有创性治疗，费用昂贵，因此在老年抑郁症方面的应用极少。
目前来看，物理治疗是一种新型的治疗方式，但仍有部分治疗方式缺乏对老年抑郁症相关的研究。
所以在老年抑郁症的应用仍需进一步的探索，分析其适应证、疗效、不良反应等，为临床工作以及后续的研究提供参考。
四、其他治疗
1.改善认知治疗：
老年抑郁症患者常伴有认知功能的损害，这与额叶的结构和功能异常以及下丘脑和纹状体之间的异常连接有关。
部分老年抑郁症患者极有可能会发展成痴呆（以前称为假性痴呆），另有研究表明其可以作为老年痴呆的前驱症状。
目前大部分抗抑郁药无法改善患者的认知功能障碍。
但有研究表明SSRIs可延缓其向阿尔茨海默病进展的速度。
抑郁执行功能障碍综合征（DED）指受多巴胺系统调节的精神运动速度、认知功能、动机行为等障碍，抗抑郁药物对该综合征治疗效果不理想。
一项对照研究表明，作用于多巴胺D2/D3受体的普拉克索对该综合征有一定效果。Kessing等表示糖原合成酶激酶是淀粉样前体蛋白代谢和tau蛋白磷酸化中的关键酶，锂盐可以抑制该酶的生成与转化，因此在一定程度上会降低罹患阿尔茨海默病的风险。
多奈哌齐是改善痴呆患者认知功能的重要药物，有研究显示多奈哌齐联合抗抑郁药可暂时改善老年抑郁患者的整体认知，但病情容易反复。
在使用胆碱酯酶抑制剂联合抗抑郁药治疗老年抑郁症时需要权衡利弊。
2.基于血管反应的治疗：
多项研究显示老年抑郁症与心脑血管病变有关，心脑血管的改变是老年抑郁症的高风险因素。一项荟萃分析显示，患有老年抑郁症与心血管疾病死亡风险增加30%以上有关。
血管危险因素包括血管壁肥厚、动脉扩张性降低和内皮细胞功能障碍等，这些改变会影响抗抑郁治疗的疗效以及产生药物不良反应。
由于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）可以选择性地作用于血管紧张素受体，因此较血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）更为安全，效果更突出。
ARB通过低灌注改善脑血流的自主调节和减轻脑损伤，可以改善抑郁、焦虑以及提高生活质量。
然而并没有直接的证据表明ARB类药物在血管性抑郁中的治疗作用。
在一项对使用氟西汀治疗血管性抑郁患者的随访研究中，尼莫地平增效治疗组比安慰剂组更能改善抑郁症状（54%比27%）。
一项荟萃分析表明他汀类药物对抑郁症有一定的保护作用。
3.基于炎性反应的治疗：
炎症改变也是老年抑郁症重要的发病因素之一。
有研究显示，老年抑郁症常伴有炎性因子标志物的增加。
经过抗抑郁药物的治疗，周围炎性标志物的水平部分降低，但尚不明确外周炎症的减轻是否与抗抑郁药物治疗应答相关。
一项荟萃分析表明，塞来昔布可以减少重度抑郁症患者或具有临床显著抑郁表现的患者的抑郁症状。
TNF-α拮抗剂英夫利昔单抗可改善基线C反应蛋白（CRP）＞5 mg/L患者的抑郁症状。
4.维生素D3治疗：
血清维生素D水平与老年抑郁症患病风险之间的关系存在争议。
Li等的荟萃分析结果表明，血清维生素D浓度与老年抑郁症患病风险呈负相关，增加血清维生素D水平可能是降低老年抑郁症患病风险的有效方法。
为此，Okereke等进行了一项大样本随机对照研究，结果表明维生素D3组患抑郁症或临床相关抑郁症状的风险以及复发率方面与安慰剂组均没有显著差异。
综上所述，老年抑郁症病因病理机制复杂、临床表现不典型、治疗难度大。
药物治疗仍然是老年抑郁症的主要治疗手段，但心理治疗、物理治疗也为老年抑郁治疗提供了重要的支撑。
由于老年抑郁症病因病理机制不清、治疗依从性差、药物应答率低等问题，仍有部分患者处于难治状态。
因此，开展老年抑郁症病因病理机制的研究和探索治疗老年抑郁症的药物靶点是未来研究的重要方向。
作者姓名、单位
来源：神经疾病与精神卫生 2021年12月20日第21卷第12期
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