神经退行性疾病的视网膜改变研究
视网膜在胚胎时期是由中脑发育而来,作为中枢神经系统的延伸,视网膜将信息传递到外侧膝状体和上丘,最后到达皮层视觉中枢。
由于视网膜和脑的病理学有共同的胚胎学、解剖学和免疫反应基础,因此视网膜和脑部病变对某些疾病的进程可能有共同的敏感性。
既往研究证实,中枢神经系统退行性改变可能影响视觉通路,损害视网膜结构。
光学断层扫描(OCT)作为一种无创、快速的视网膜检查手段,可以形成视网膜的三维横断面图像,精确测量视网膜各个部分的厚度。
目前,已有研究通过OCT证实了阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、多系统萎缩(MSA)等中枢神经退行性病变均可有视网膜异常改变,推测视网膜的改变可作为中枢神经系统的潜在生物标志物。
同时研究进一步得出AD、PD等神经退行性疾病视网膜改变可能不同,如对于视网膜神经纤维层(RNFL)的改变,AD和PD可能分别涉及大细胞通路和小细胞通路,大细胞通路指神经节细胞(RGCs)中的M细胞投射到外侧膝状体的大细胞层,而小细胞通路指RGCs的P细胞投射到外侧膝状体的小细胞层。
在AD患者中,大细胞通路改变更为明显,导致视网膜的上下象限改变变薄;而PD患者的小细胞通路受累明显,因此视网膜颞侧象限变薄可能更有意义。
神经节细胞内丛状层(GC-IPL)的改变在两种疾病中也有不同,但由于视网膜改变受到多个因素的影响,且基于不同研究中研究设备等的不同,目前在大量的结果中尚未得出一致的结论。
本文对近几年常见的中枢神经系统退行性病AD、PD视网膜改变及其相关研究进行综述,尝试总结视网膜改变的特定规律,以探索视网膜改变作为神经退行性疾病诊断及鉴别诊断的意义。
一、视网膜解剖分层与OCT
1.视网膜解剖分层
视网膜结构由外向内可以分为10层,主要分为色素上皮层、视杆视锥层、外限制膜、外核层(ONL)、外丛状层(OPL)、内核层(INL)、内丛状层(IPL)、神经节细胞层(GCL)、神经纤维层(NFL)和内限制膜,其中外层视网膜指色素上皮层到外核层的厚度。
视网膜的细胞主要包括光感受器、双极细胞和RGCs,此外还有水平细胞、无长突细胞等中间神经元。
RGCs可以被分为4种主要的类型,其中P细胞占细胞类型的80%,投射到外侧膝状体的小细胞层;而M细胞投射到外侧膝状体的大细胞层,此外还有双层神经节细胞和光敏感的神经节细胞。
2.OCT
OCT是一种快速、无创的视网膜检查手段,可以形成视网膜的三维成像,并且可以精确地测量视网膜各个部分的厚度,目前主要有第一代时域OCT(TD-OCT)和第二代频域OCT(FD-OCT)技术。
二、AD相关的视网膜改变研究
AD是发生在老年和老年前期,以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的最常见的中枢神经系统退行性疾病。
AD的病理改变主要与脑内淀粉样蛋白β(Aβ)和高磷酸化Tau蛋白的沉积相关。
Chiu等的研究证实,沉积于AD患者大脑中的Aβ和Tau蛋白也存在于视网膜中,并且导致了视网膜神经元的丢失和视网膜的变薄。
AD患者可表现为视敏度、视野和视力下降等症状。研究证实,AD患者视觉症状与视网膜神经元RGCs细胞的减少可能相关。
尸检结果也证实AD患者视网膜改变主要表现视神经纤维轴突的退行性病变和RGCs的减少。
近年来,基于OCT对于AD视神经轴突纤维改变的研究主要有以下结论。
■Kwon等纳入了各30例AD患者、轻度认知功能障碍(MCI)患者和健康对照组,通过使用FDOCT得出AD患者的RNFL的上象限变薄较其他组更明显。
■Cunha等通过使用FD-OCT观察到与健康对照组相比,AD患者的上下象限变薄差异有统计学意义,Cheung等也得出了相同的结论。
■Gunes等的研究纳入了40例未经治疗的AD患者和健康对照组,发现AD患者的RNFL上、下、鼻侧和颞侧象限均有明显变薄。
但目前没有研究证实AD患者只表现为RNFL鼻侧或颞侧象限的变薄,同时也鲜有研究得出RNFL厚度与AD之间的相关性。
综合其原因,可能和入组患者的严重程度、OCT设备的差异、内科因素以及其他视网膜疾病的影响有关。
■由于各项研究的不一致,denHaan等对2017年之前的25项研究进行荟萃分析,得出AD患者RNFL厚度上、下象限的变薄较鼻颞侧更明显,可以推测出AD患者RNFL的上或下象限变薄在疾病诊断中更有意义,这与大细胞通路学说也是一致的。
■研究证明,在AD患者主要受影响的是M细胞,而M细胞通路一般主要走形于RNFL的上、下象限,与PD患者相比,AD患者颞侧象限相对保留。
■近期有研究进一步证实AD患者的RNFL上象限较下象限变薄更明显,AD患者RNFL上象限改变明显的原因可能和AD病理标志物在楔回的密度更高有关。该结论与既往研究证实的AD患者上象限改变更为明显,且与AD疾病严重相关相一致。
由此可以推测RNFL上象限变薄可能对AD的诊断具有重要意义。
基于AD患者RGC细胞丢失的相关研究,黄斑区有超过50%的RGC细胞,其主要位于GCL层,且黄斑区细胞体的大小是轴突直径的10~20倍。
因此,黄斑区的GC-IPL的测量和黄斑体积的变化可能是疾病更有意义的标志物。
研究发现,与MCI和健康对照组相比,AD患者的GC-IPL和黄斑体积可有明显的变薄。但也有研究显示无相关性,可能与GC-IPL厚度改变在早期患者的改变不明显有关。
三、PD相关的视网膜改变
作为第二大常见于中老年的中枢神经系统退行性疾病,PD在临床上主要表现为运动迟缓、静止性震颤和肌强直等症状。
PD主要病理改变是脑内异常α-突触核蛋白的沉积和多巴胺能神经元的丢失。
视觉障碍是PD患者非运动症状之一,而PD患者经常有视觉障碍,包括颜色辨别、视敏度、对比度和视力的丧失。
研究证实,其主要是由于视网膜多巴胺能细胞丢失导致,而α-突触核蛋白的沉积可能导致了视网膜多巴胺能细胞不可逆性丢失。
视网膜多巴胺能无长突细胞是哺乳动物视网膜中分布最稀疏分布的神经细胞类型之一,视网膜磷酸化α-突触核蛋白的沉积导致了酪氨酸羟化酶(TH+)的无长突细胞的丢失,进而促进RGC的变性。
TH+的无长突细胞主要作用于IPL,轴突横贯IPL和GCL。
因此,通过黄斑区GC-IPL的监测有望观察到IPL层的无长突细胞的丢失。
目前,已有研究证实黄斑区GC-IPL的变薄与PD的存在相关性,其通过纳入46例PD患者和健康对照组得出PD患者GC-IPL的变薄;而且有研究证实,甚至在疾病的早期阶段就发现存在GC-IPL的变薄。
PD患者同时可表现为视乳头RNFL厚度的改变,其反映RGC细胞的轴突改变。
与AD相同,既往关于PD患者RNFL厚度改变的结果不一致。
■有研究显示,与健康组对照相比,PD患者颞侧象限的变薄更为明显。
■而Ma等纳入了37例PD患者与健康组进行对照,通过FD-OCT检查发现PD患者的乳头区RNFL表现为上、下象限的变薄,在其他象限差异无统计学意义。
■Rohani等的研究显示,以强直症状为主的PD患者鼻侧和下象限改变较以震颤为主的患者更明显。
■亦有研究得出PD患者可表现为颞侧、鼻侧、上下象限的变薄。
■也有研究未得出相关性。
各研究结果的不同,可能基于样本量大小不同,仪器或实验误差导致。因此,多中心、大样本量研究是很重要的。
■2014年的1篇荟萃分析得出PD患者主要表现颞侧象限变薄。
■Huang等也对近几年的PD相关RNFL研究综合分析,得出PD患者pRNFL的颞侧象限改变较鼻侧更有统计学意义。
目前,关于颞侧象限改变明显的机制比较明确的是PD患者主要影响小细胞通路,PD患者中主要丢失的细胞为小细胞,其中小细胞是视网膜RGCs的一种类型,而颞侧象限的纤维起源于位于黄斑区的小细胞。
因此,可以推测颞侧象限改变对PD患者可能具有更高的敏感性。
近几年的研究发现,其他退行性疾病如MSA的视网膜也可以出现一定的改变,但表现为不同的模式。
MSA是一种成人起病的罕见的α-synuclein病,但其病理标志物主要沉积于少突胶质细胞。
尸检结果证实,MSA患者的视网膜没有α-synuclein的沉积,但因为视神经的轴突由少突胶质细胞组成,因此RNFL的改变更明显。
■2017年的1篇荟萃分析得出,MSA患者的RNFL上、下鼻侧象限有明显的变薄,可能涉及的通路也是大细胞通路,但与AD患者不同的是其黄斑区GC-IPL很少受累。
四、视网膜改变在AD和PD鉴别的意义
基于不同疾病视网膜改变的可能特定规律,有研究者研究了视网膜改变能否用于AD、PD鉴别诊断中。
研究者通过使用OCT将AD、PD、非AD痴呆、MCI和健康对照纳入研究比较,最后研究未得出RNFL、GCL厚度在不同组之间存在差异。
■Uchida等通过OCT测量外层视网膜的厚度,比较AD、PD、MCI、非AD痴呆患者之间视网膜厚度是否差异有统计学意义,也未得出有意义的结论。
但因为OCT主要评估的是视网膜厚度改变,因此不同患者的视网膜厚度改变在早期可能并不明显。
通过对视网膜图像的进一步处理,可能会有不一样的结论。
纹理分析是通过一定的图像处理技术提取出纹理特征参数,从而获得纹理的定量或定性描述的处理过程。
■Nunes等利用OCT数据计算眼底图像,发现不同视网膜层的结构及不同组之间的差异信息,同时用纹理度量分析特定视网膜组织的结构排列,最后得出了AD、PD和健康对照组之间视网膜结构有差异的结论。
提示视网膜改变可用于鉴别不同退行性疾病,也进一步证实通过对视网膜的分析,视网膜改变有可能作为潜在的生物标志物用于中枢神经退行性疾病的诊断及鉴别诊断中。
五、局限性及展望
目前,关于OCT的研究多为横断面研究,因此需要大规模的纵向研究,以便于更好地理解视网膜的病变,同时视网膜与慢性疾病以及年龄代谢因素等密切相关。
因此,视网膜改变可能会有多种因素的混杂,这对临床研究提出了挑战。
总结既往文献,提示视网膜改变在不同神经退行性疾病中是不同的,如AD中主要影响大细胞通路,PD患者主要影响小细胞通路。
虽然可能基于检查设备、入组条件的不同,研究结果存在不一致的情况,然而,鉴于目前已有的理论基础和仪器设备的提高,未来有理由相信视网膜的改变有很大的前景被应用于不同中枢神经系统退行性疾病诊断及鉴别诊断中。
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来源:神经疾病与精神卫生 2021年10月20日第21卷第10期
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