蓝斑损伤介导帕金森病疼痛病理机制的研究进展
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• 国家自然科学基金（8187052313）
帕金森病（PD）是常见的神经系统退行性疾病，临床表现有运动和非运动症状，我国PD的患病率在65岁以上人群中为1.7%，与发达国家相当。疼痛是PD常见的非运动症状，可发生于疾病的任何时期但常常早于运动症状出现，患病率为40%～85%，显著高于健康人的发病率。
PD神经元变性影响多巴胺能、去甲肾上腺素（NE）能、5-HT、胆碱能和肽能神经元。蓝斑核先于黑质致密部的神经元丢失，蓝斑包含中枢神经系统中最大的NE能神经元群，并参与疼痛的内在控制。
疼痛机制错综复杂，基于NE能系统损伤研究PD疼痛机制，将NE能系统作为疼痛治疗的靶点，能产生重要的临床价值。现综述NE能系统对PD疼痛的调节作用。
一、PD疼痛临床特点及相关因素
PD患者疼痛的临床表现不同，疼痛性质呈现为酸痛、刺痛、胀痛、抽筋似痛等，下肢痛最多见，其次是背部、上肢和颈肩痛。Ford将PD疼痛感觉分为5种类型：肌肉骨骼疼痛、中枢性疼痛、肌张力障碍性疼痛、神经根性疼痛或静坐不能。
PD疼痛病因表现为多因素性，女性、抑郁、高龄、自主神经症状、疾病的严重程度、认知功能障碍、运动症状、睡眠障碍、运动并发症和疼痛相关。疼痛的发生与疾病的进展相互矛盾。
PD疼痛表现为遗传易感性，儿茶酚氧位甲基转移酶基因、TRPM8基因、OPRMI、GCH1、SCN9A以及FAAH基因的多态性也与疼痛相关，这些基因中的一些与PD受损的多巴胺生化途径有关或相互作用。
此外，系统性疾病如骨质疏松症、风湿性疾病、糖尿病以及退行性关节病、关节炎和椎间盘突出症也与PD疼痛有关。
二、NE能系统介导的疼痛通路
NE能细胞群在中枢神经系统分为A1～7共7个簇：
A1分布在最后区域水平，A2分布于迷走神经背侧复合体，A3位于延髓网状结构，A4包围第4脑室，A5细胞群位于脑桥腹外侧，A6蓝斑位于脑桥背侧，A7位于脑桥外侧，靠近外侧丘系。
细胞群发出的神经纤维几乎弥散整个中枢神经系统，参与应激、情绪记忆以及运动和自主神经功能的调节作用，关键是调节疼痛。
蓝斑通过3条主要途径在大脑中投射。
上行通路由杏仁核、海马、下丘脑、丘脑、基底前脑、前额叶皮质和扣带回皮质等结构组成，参与疼痛的分辨、认知和情感反应，通过下行小脑通路和脊髓通路参与运动功能和内源性疼痛的调节，见图1。
脑桥被盖区蓝斑和A5/A7去甲肾上腺素能神经纤维可直接支配脊髓背角，下行抑制伤害性感受通路，见图2。
同时，NE能A5/A7神经元投射到延髓腹外侧区（RVM），RVM神经元随后投射到脊髓背角，抑制脊髓疼痛的传递。
三、PD患者NE能系统损伤
PD病理特点是磷酸化α-突触核蛋白异常沉积和黑质纹状体变性。磷酸化α-突触核蛋白异常沉积引发线粒体功能障碍、神经炎性反应和小胶质细胞激活，进而导致疾病的发生发展。
PD退行性变过程分阶段发生，其中，中缝尾侧核（中缝大核、暗核、苍白球核）、巨细胞网状核和蓝斑变性都处于第2阶段，黑质直到第3阶段才与被盖核、中缝大核、杏仁核等一起出现损伤。
此外，蓝斑病理学改变比黑质更大，减少数量达到60%～83.2%，磷酸化α突触核蛋白可通过中断神经营养因子信号传导而导致蓝斑损伤，且蓝斑神经元在PD中丢失的细胞仅限于同属儿茶酚胺能的NE能神经元，不是核团内的其他非NE神经元。
临床前数据支持PD模型NE神经元的缺失及其诱发的疼痛、焦虑、抑郁和睡眠障碍等症状，6-羟基多巴胺（6-OHDA）和1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶损伤的动物模型蓝斑及其支配广泛的区域（皮层、黑质纹状体、丘脑底核等）NE显著减少。
在PINK1基因和Parkin基因敲除的动物模型中已证明蓝斑区域α-突触核蛋白聚集减少。除了临床前证据，18F-多巴正电子发射断层成像和对神经黑色素敏感的MR显示PD患者蓝斑区信号减少甚至消失。
与蓝斑神经元变性一致，包括支配心脏在内的外周自主神经和前额叶皮层、前扣带回、岛叶、丘脑、纹状体等蓝斑靶结构的NE能神经元投射也出现减少。
另外，考虑到NE能脑区和常见的疼痛处理区域有很大部分的重叠，所以蓝斑向疼痛中枢和脊髓疼痛调节通路投射减少可能是PD疼痛的发病机制。
四、NE介导PD疼痛的中枢机制
1.脊髓上机制
疼痛的中枢机制较为复杂，介导疼痛的解剖通路包括上行和下行系统。
上行系统主要包括脊髓丘脑束组成的外侧疼痛通路和内侧脊髓网状丘脑束通路，伤害性刺激可通过外侧疼痛通路投射到外侧丘脑、初级和次级体感区、顶叶和岛叶，参与辨别疼痛的感觉成分包括定位和持续时间等。
内侧疼痛通路传递至脑干，脊髓网状丘脑束在蓝斑、臂旁核、杏仁核、海马、中脑导水管周围灰质、丘脑、岛叶、前扣回皮层等区域均有突触连接，参与疼痛所激发的自主神经反应、不悦情绪和认知等。
NE广泛地支配感觉皮层和皮层下结构，NE神经元沿着上行感觉通路侧支投射到多个中继站可以深刻地影响感觉信息的传递，然而NE在疼痛调节中的作用只有部分是已知的。
α2-肾上腺素受体激活后最常见的表现是疼痛相关区域反应的减弱，如前额叶、丘脑、杏仁核，脊髓上α1-肾上腺素受体的激活可以促进疼痛相关反应，至少在丘脑是如此。
PD作为一种多灶性退行性疾病，可以在多个层面上影响疼痛过程，并且造成疼痛处理区域的病理损伤会导致疼痛和痛阈减低。
此外，基底节参与疼痛调节已被证实。
考虑到PD黑质纹状体系统病理改变可能增加了内部苍白球、黑质网状部和丘脑底核神经元活动，而这些区域神经元的过度活跃可导致丘脑外侧区受到抑制，进而通过外侧疼痛通路到顶叶和岛叶的中断以及内侧疼痛通路到前扣带回的去抑制作用引发疼痛，这种病理损伤结果也解释了PD患者痛觉敏化和疼痛定位困难的症状特点。
NE可调节皮质-纹状体-丘脑环路的电活动，而NE的缺失可加重PD患者的感觉异常，且多巴胺激动剂阿扑吗啡不能显著改善PD患者疼痛阈值，但合成多巴胺的前体药物左旋多巴有报道可以缓解PD患者痛觉异常。
此外，左旋多巴不仅能转化为多巴胺，还能转化为NE等其他单胺类物质，因此左旋多巴与阿扑吗啡对疼痛阈值影响不同，这表明除多巴胺外系统可能参与疼痛调控。
NE的前体药物屈昔多巴和α2-肾上腺素受体激动剂可乐定可显著抑制PD大鼠痛觉敏化，5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂度洛西汀可以缓解PD患者抑郁和疼痛，提示NE发挥抑制疼痛作用。
2.脊髓水平机制
PD疼痛在脊髓水平存在易化处理，表现为伤害性戒断反射阈值降低和相关疼痛感觉的时间总和阈值增加。
一方面这与磷酸化α突触核蛋白在脊髓背角及被根神经节异常沉积引发功能异常有关，而PD患者参与疼痛下行抑制的中枢结构发生病理损伤导致功能缺陷也参与其中。
下行NE能轴突和脊髓背角神经元之间存在突触联系，通过激活中间抑制性神经元GABA和脑啡肽或者直接作用于伤害性神经元，形成抑制脊髓疼痛信号的负反馈系统。
研究发现，6-OHDA诱导的PD大鼠模型有热敏感和机械超敏反应，且其腰髓中NE含量显著降低，功能性恢复NE可改善PD大鼠疼痛异常，通过进一步增加侧脑室内注射N（2-氯乙基）-N-乙基-2-溴苯甲胺（DSP-4）额外消耗NE能神经元可加重PD大鼠的疼痛超敏反应，这表明NE在伤害性行为和下行镇痛回路中具有抗伤害作用。
将瑞波西汀注射在存在痛觉敏化的动物模型的鞘内，可部分逆转机械性痛觉超敏，此外，育亨宾可阻断这种痛觉超敏反应，而哌唑嗪和普萘洛尔未能阻断，这些结果说明NE可作用于脊髓α2-肾上腺素受体发挥主要抗伤害作用。
五、NE参与PD疼痛的外周机制
除了异常的中枢神经系统参与疼痛发生的过程外，PD患者还存在大小纤维神经病变可以解释PD患者的疼痛障碍。
Nolano等发现表皮去神经支配与PD患者感觉减退和机械超敏反应显著相关，定量和选择性纤维电刺激的试验发现PD患者存在Ad纤维和Ab纤维功能异常，C纤维和Ab纤维与PD疼痛相关。
正常情况下Ab纤维机械性刺激的传入是无害的，机械超敏和电刺激感觉异常，说明PD患者存在外周感觉去传入与中枢敏化相关。
NE在受伤或炎症组织的外周疼痛过程中有促痛作用，完整的伤害性初级传入神经纤维受到NE影响很小，受损后外周神经终末上调的α2肾上腺素受体反应性增加，新型NE能受体的表达（如P2X2/3受体）、初级传入伤害感受器离子通道N型Ca2+通道与α2-肾上腺素受体的偶联，以及外周神经病变诱导的免疫炎症都可以诱发疼痛。
另一方面，在脊髓背角，蓝斑等下行抑制中枢的功能缺陷也与痛觉敏化有关。
神经病理性疼痛大鼠模型脊髓背角的小胶质和星形胶质细胞活化增强，而蓝斑在疼痛调节中发挥双向调节作用，如蓝斑对伤害性躯体刺激的反应增强，杏仁核对蓝斑的抑制作用增强。
而曲马多和阿米替林诱导的NE增加作用于星形胶质细胞α2-受体，可以抑制周围神经损伤引发的痛觉异常。然而，PD本身的病理损伤引起的功能缺陷，在周围神经损伤过程中发挥的疼痛调节作用，目前机制并不明确，还需进一步探索。
六、蓝斑-NE能系统损伤在PD疼痛治疗中的意义
目前基于蓝斑-NE能系统损伤研究PD疼痛的相关研究较少。
临床前证据提示，6-OHDA损伤的大鼠可通过屈西多巴和度洛西汀的全身给药抑制痛觉敏化，度洛西汀相对于SSRIs舍曲林可明显改善PD大鼠的痛觉异常，说明功能性恢复蓝斑-NE系统可以缓解PD疼痛。
NE主要通过作用于α1-肾上腺素受体和α2-肾上腺素受体参与疼痛的调控，蓝斑和A5/A7下行通路释放的NE直接作用于外周伤害性感受器α2A-肾上腺素受体和脊髓中继神经元α2-肾上腺素受体抑制疼痛，通过α1-肾上腺素受体激活抑制性中间神经元。
因而，α2-肾上腺素受体激动剂可乐定和α2-肾上腺素受体拮抗剂抑制SSRIs瑞波西汀可以改善大鼠的痛觉异常。
然而，在脊髓上水平，受肾上腺素受体的类型、中枢区域和病理生理条件等多种因素的影响，NE对疼痛的影响并不明确。
基于蓝斑-NE能系统损伤建立外周神经损伤的PD模型，在多巴胺能治疗的基础上增加NE能增强的治疗策略，可对PD疼痛的治疗产生重要的临床价值。
七、总结和展望
NE在PD疼痛中发挥重要作用，强有力的证据支持PD疾病进展过程中NE在中枢和外周的传递不足。
PD患者在外周和中枢神经系统病理损伤都参与疼痛的发生机制，且各系统之间相互作用，尤其是PD外周神经病变可引发中枢敏化包括蓝斑功能的重塑，而蓝斑本身又存在病理损伤。
然而，目前关于PD患者疼痛发生的蓝斑-NE系统相关机制的探索，多数是提供临床前证据且研究量少，更重要的问题是如何实现将动物模型的实验结果反推到患者，在疾病的不同阶段这些因素都是可变的。
因而将蓝斑-NE系统作为PD疼痛治疗的靶点有较强的科研价值，以及重要的临床应用价值和应用前景。
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来源：神经疾病与精神卫生 2022年7月20日第22卷第7期
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