两药方案是否能开启新的里程碑？
昨天（2019年4月8日）美国食品和药物管理局（FDA）批准了第一个针对HIV成年感染者（HIV-1）的双药、固定剂量、完整方案，可用于治疗初始患者的新药Dovato（DTG /3TC）。
FDA批准Dovato官网截图
Dovato，一种双药方案（由DTG 50mg和3TC 300mg组成）从治疗开始就减少了抗逆转录病毒药物的数量，同时仍然保持了传统DTG三药方案的疗效和对抗药性的高度屏障。
ViiV Healthcare首席执行官Deborah Waterhouse表示：“基于我们创新的药物组合，Dovato的核心是DTG，这是一种包含在鸡尾酒疗法中的抗逆转录病毒药物，也是世界上最常用的整合酶抑制剂。
Dovato是第一个完整的，单片，双药治疗方案，适用于未接受过治疗的成人感染者。ViiV Healthcare正在提供患者所需求的服务——用尽可能少的药物治疗HIV-1感染，成为艾滋病治疗重要的一步。”
Dovato的批准得到了具有里程碑意义的全球GEMINI 1和2研究的支持，其中包括1400多名HIV-1成年感染者。在这些研究中，当2DR第48周与三药方案（DTG和两种核苷逆转录酶抑制剂（TDF / FTC），用于HIV-1成人感染者的初始治疗）对比时，DTG + 3TC基于血浆HIV-1 RNA <50拷贝/毫升（c / mL）表现出非劣效性，这是HIV-1抑制的标准测量。在GEMINI 1和2中看到的DTG + 3TC的安全性结果与DTG和3TC的产品标签一致。任何一个治疗组病毒学失败的患者都没有出现治疗后的耐药性。
GEMINI研究项目的首席研究员Pedro Cahn说：“现在HIV感染者的寿命更长了，他们也将花一辈子时间服用药物来抑制病毒。DTG和3TC是一种完整的、单片、双药治疗方案，其固定剂量组合（Dovato）的批准是HIV-1治疗的关键时刻。与基于DTG的三药治疗方案相比，从未接受过抗病毒治疗的感染者有了更强的选择，可以提供非劣效的治疗方案，让他们服用更少的抗逆转录病毒药物并持续获得病毒抑制。”
TPAN杰夫贝瑞说： “ Dovato的批准是一个受欢迎的范式转变，因为它为新诊断的HIV-1成人感染者带来了一种创新的治疗方法。通过在治疗开始时让患者使用更少的药物，希望有助于解决因长期抗逆转录病毒疗法的全面管理而产生的问题。“
另外，DTG/3TC作为一种完整的、每日一次的、单片、双药HIV-1治疗方案，目前正在接受欧洲药物管理局(EMA)和加拿大、澳大利亚、瑞士及南非监管机构的审查，并计划在2019年再提交几份意见书。
对于大家都关注的Dovato什么时候才能进入中国，我们可以参照国家药监局关于临床急需境外新药的审批规定，纳入临床急需境外新药是可以免临床进行优先审批的，预计明年可以正式进入中国，价格是否美丽，只能等待良心企业定价了。
更可喜的是，在Dovato上市前的几个月，欧美等国际指南已提前将DTG+3TC纳入艾滋病治疗的推荐方案中。
各大指南的两药推荐
另外，中华医学会2018年艾滋病诊疗指南提到的简化治疗也纳入了该方案（DTG+3TC）。
中国艾滋病诊疗指南（2018版）
1.乙肝阴性。乙肝阳性患者使用该方案需要增加抗乙肝药物。
2.初治患者对DTG或3TC无耐药（中国患者原发耐药比较少）。
3. 怀孕期间前三个月建议避免使用。育龄妇女使用须采取避孕。
从最近几年的研究或指南我们可以看到，两药的简化治疗方案已得到越来越多的关注，包括以蛋白酶抑制剂（PIs）或整合酶抑制剂（INSTIs）与另外一个药的联合，如多替拉韦+拉米夫定、克力芝+拉米夫定、达鲁那韦+拉替拉韦等两药方案。
由此可见，两药简化治疗方案已具备一定的临床基础，也符合HIV治疗必须使用两类不同作用机制药物的原则，可以获得非劣效的同时也减少了药物的种类、片数、服用次数，起到减少副作用和提高依从性的作用，保证艾滋病长期治疗的需要。
1.DTG / RPV：多替拉韦联合利匹韦林用于经治患者病毒获得抑制后的转换（SWORD研究）
2. CAB /RPV：卡替拉韦*联合利匹韦林（*拉米医生编译）可以用于早期转换（FLAIR研究）和稳定转换（ATLAS研究）
2019年CROI最新报道，FLAIR研究是一项开放标签，多中心研究的3期研究，正在研究转换为每月两药方案CAB + RPV是否不劣于三药方案DTG / ABC / 3TC（绥美凯）。48周时病毒学结果(FDA 快照法)两组没有差异（ITT-E分析）。三药转换为长效注射剂的两药从该研究已得到证实。
但转换的前提是不能出现任何整合酶抑制剂的耐药，口服整合酶抑制剂应选用耐药屏障更好的药物，并且保证良好的依从性，否则，即使有更方便的两药长效注射剂也不能直接转换。
最后，用2019年CROI大会作者Laura Waters教授的话来总结：
在一个抗逆转录病毒药物耐受性良好、病毒学疗效高的时代，新的“战斗”属于两药和三药治疗方案（2DR vs 3DR）。大多数研究的2DR都是基于增强蛋白酶抑制剂的，因此，尽管较少的药物可能带来益处，但PI类的局限性（包括耐受性、长期毒性和广泛的药物与药物相互作用）阻碍了这一研究。此外，几种2DR在病毒学失败时紧急耐药率高的情况下，疗效不是最理想。具有高耐药屏障的未增强整合酶抑制剂提供了非基于PI的2DR选择，迄今为止，DTG/3TC和DTG/RPV分别在稳定转换和一线治疗中显示出了较高的疗效；然而，这些组合面临着证明有效性的挑战，同时也面临着转变3DR模式的挑战，这一模式在过去20多年来一直是实践的核心。
目前的指南仍然倾向于3DR，那2DR需要多少证据才能从“替代”状态升级呢？2DR一定要优于3DR吗？随着可注射方案选择的出现，我们不仅要考虑如何最好地使用2DR，还要考虑如何以新的方式提供治疗。谁愿意将每日服药转换为定期注射，我们又如何将其整合到繁忙的临床实践中呢？关于2DR的许多问题仍未得到解决，包括基线耐药性的影响，次优依从性的疗效以及注射周期的重要性。
在3DR带来如此多成果的情况下，在接受进展与保持谨慎之间取得平衡是一个棘手的问题，但我们帮助患者做出的决定应该在健全的伦理框架内加以考虑。我们需要确保未来的研究填补我们知识的空白，以便我们能够以最安全和最恰当的方式将2DR纳入我们的实践中。
”参考文献：
1. http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/140
2. http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/161
3.https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm635526.htm
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