重大突破！国内完成首例利用基因编辑技术HIV治疗

2007年，一位名叫Timothy Ray Brown的“柏林病人”因为同时患有白血病和艾滋病，在接受骨髓移植之后奇迹般的“偶然”治愈了艾滋病，是第一例也是迄今为止唯一一例全球公认痊愈的艾滋病。随着医学的进步，我们是否能将这种“偶然”变成“必然”呢？

01从“柏林病人”说起

2007年，面对一个感染HIV10年又不幸患上白血病的病人，一个绝妙的想法出现在Hütter医生脑中——将对HIV天然免疫的健康个体（CCR5 Δ32变异）的骨髓移植到布朗身上会发生什么？

即使找到这么一个配型合格且具有CCR5 Δ32的个体几率非常小，但是最终还是找到了一个捐赠者并于2007、2008分别进行了2次骨髓移植。迄今为止，除了骨髓移植带来的部分神经症状，布朗恢复得非常好，成为世界公认的第一例HIV治愈病例。

柏林病人的治疗时间线

02从“柏林病人”到“北京病人”

柏林病例的成功，让整个医学界看到了HIV治愈的曙光，为什么不就这个方向研究下去呢？

9月13日，中国北京大学-清华大学生命科学联合中心、首都医科大学附属北京佑安医院以及解放军总医院第五医学中心的研究人员在The New England Journal of Medicine杂志（NEJM）上发表了一篇名为CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia的文章，详细讲述了应用CRISPR-CAS9基因编辑技术对“北京病人”——一位27岁的患有HIV感染和急性淋巴细胞白血病（T细胞型）病人的治疗新进展。

要实现“柏林病人”病例的重现，所移植的造血干细胞必须符合两个条件：

• 骨髓配型符合
  

• CCR5-Δ32基因出现功能突变

但是现实是残酷的，骨髓配型本身就是万里挑一，再加上CCR5-Δ32等位基因突变在欧洲人群中分布最为广泛（3.25%~20.93%不等），但是在我国仅为0.119%，在汉族、回族、朝鲜族等民族几乎为0。

全球CCR5-Δ32等位基因突变的分布

03找不到天然免疫的HSPCs，为什么不自己造一个？

如果单说“CRISPR-CAS9基因编辑技术”可能很多人都不认识，但是提起“基因编辑婴儿”事件大家一定不会陌生。“基因编辑事件”正是贺建奎运用CRISPR-CAS9基因编辑敲除受精卵中的CCR5基因使婴儿获得HIV免疫。

HIV从识别到入侵的过程(图源：NIH)

一般来说，CD4受体是HIV病毒识别要入侵的细胞的标志，但要入侵细胞还需要CCR5和CXCR4两个辅助受体，CCR5的作用类似于入侵的入口。

在本研究中，研究人员将利用CRISPR-CAS9基因编辑技术对造血干细胞和祖细胞（HSPCs）移植到了合并HIV-1感染和急性淋巴细胞白血病的患者中，并进行了长达19个月的随访。

该患者的急性淋巴细胞白血病在移植的第4周后形态完全缓解，并伴有供体嵌合，携带消融CCR5的供体细胞稳定存在，并在19个月的随访期间内一直保持。

为了了解移植基因编辑过的HSPCs对患者的HIV感染是否有效，在获得患者书面知情同意后，在移植7个月CD4+ T淋巴细胞计数恢复到正常范围且血浆HIV RNA无法检测到的情况下中断药物抗病毒治疗。

但令人遗憾的是，在中断药物抗病毒治疗后（第221-249天），患者的HIV病毒载量快速上升，CD4+ T淋巴细胞持续下降，只能重新开始药物抗病毒治疗。

A：病毒载量的变化；B：CD4+ T淋巴细胞和CD4/CD8比值；C：CD4+ T淋巴细胞中CCR5基因缺失的频率

虽然患者接受移植后对HIV病毒的抑制效果没有让人满意，但是作为首例使用CRISPR基因编辑技术治疗艾滋病和白血病的案例，已经迈出了重要的一大步。

04总结和展望

本研究中，患者的急性淋巴细胞白血病在经移植后仅4周便得到稳定，伴有完全的供体嵌合，携带消融CCR5的供体细胞持续存在超过19个月，且没有与基因编辑相关的不良事件，证明的实验的安全性。

切除CCR5的HSPCs对HIV的疗效方面仍不尽人意，加上是近期有研究表明CCR5-Δ32纯合性突变与预期寿命的缩短有关，说明我们对该方法的研究仍需要进一步深入。

结语

基因编辑是目前HIV实现治愈最具希望的途径之一，本研究作为国内乃至世界第一次利用CRISPR-CAS9技术对人造血干细胞进行基因编辑，虽然对HIV的疗效仍欠佳，但却是一次勇敢的尝试。科学的进步正是由失败一步一脚印推进的，相信希望在明天嘛！

推 荐 阅 读

专业·前沿·实用

拉米医生

微信公众号：lamidr

长按二维码 联系我们

微信客服：lami-china