2016年度科凯恩氏综合症研究十大进展

科凯恩氏综合症是早衰症的一种，首次由英国医生科凯恩博士（Edward Alfred Cockayne）于1936年报道。

患儿出生时正常，两岁后发病，典型症状包括面容苍老、头小、眼球内陷、身材矮小、手足大，四肢相对较长、驼背、皮肤对光敏感，暴露部位常发生水疱、皮下脂肪缺失、白内障、视神经萎缩、耳聋以及精神发育迟缓等。

患者一般活不过20岁，平均寿命仅为12岁。科凯恩氏综合症由DNA修复机制出错引起，而且是常染色体隐性遗传，即父母双方都携带一份致病基因，子女有1/4的几率会患病。

研究显示，该病的突变类型主要集中在两个同一家族的基因，其中ERCC6（CSB）占65%，而ERCC8（CSA）占35%，影响了DNA修复机制中的核苷酸切除修复（nucleotide excision repair，NER）通路。

这里，我们梳理过去一年有关科凯恩氏综合症的研究，列出影响力较大的10项，让大众了解科学家在这个领域的努力，给患者及家属带来努力活下去的希望。

10．中国科学家报道两兄弟均患科凯恩氏综合症：

广州妇女儿童医疗中心于2013年7月至2014年11月收治一对同胞兄弟，经诊断均患科凯恩氏综合症。

兄弟俩相差3岁，1岁前身高、体重均在正常范围内，1岁半后开始出现各种症状。测序结果表明兄弟俩ERCC6基因均存在c.1357C>T (p.Arg453Ter)与c.1607T>G (p.Leu536Trp)复合杂合致病突变，突变分别遗传自患儿母亲和父亲。尽管两个孩子均患上科凯恩氏综合症的概率只有1/16，还是被这个家庭遇上了。

该案例表明对于科凯恩氏综合症这种致病基因明确的遗传病，应当尽早开展基因筛查工作，避免悲剧重复上演。

9．科凯恩氏综合症患者麻醉时脑电图和血流指标不一致：

日本科学家在对一例科凯恩氏患者进行麻醉时注意到尽管脑电双频指数有显著下降，但血流一直很平稳。尽管该研究只是个案报告，今后在进行科凯恩氏综合症患者麻醉手术时需要密切观察各项生理指标，并且脑电图结果可能具有更大的参考价值。

8． CSB蛋白C端及SUMO化修饰对其功能至关重要

CSB蛋白包括中间的ATP酶结构域和C端的泛素结合域。日本科学家通过构建一系列CSB的突变体，发现该蛋白C端的30个氨基酸对CSB和RNA聚合酶II的结合、CSA蛋白转运、CSB和染色质的结合至关重要，其缺失影响CSB的NER功能。另外，CSB的SUMO化修饰对NER功能的发挥也至关重要。

7．科学家揭示线粒体在科凯恩氏综合症发病中的作用

美国国立卫生研究院的一项研究发现CSA和CSB表达下调会导致线粒体膜电位、活性氧产生、氧消耗速率增加。CSA/CSB通过影响四链体（G-quadruplexes，G4）结构形成，调控核糖体RNA的表达，进而影响线粒体功能，并导致衰老。

6．科学家发现逆转科凯恩氏综合症线粒体缺陷的办法

意大利科学家发现CSA蛋白可以和线粒体中的DRP1蛋白相互作用，进而抑制线粒体的过度分裂。在CSA突变细胞中，DRP1蛋白活性增加，导致细胞中积累过多线粒体碎片。

5．多国科学家联合调查科凯恩氏综合症患者临床症状演变过程

由于发病率低，大多数科凯恩氏综合症研究都是个案报告。

为了更全面了解该病症状的演变过程，来自英国、澳大利亚、印度、埃及、爱尔兰、马来西亚、日本的多家机构开展合作，共收集了102例患者的临床报告，对该病的发病率、症状首次出现时间及演变、病人护理做了详细的统计和分析，是迄今为止关于该病的最全面的临床调查。

4．调查显示科凯恩氏综合症患者皮肤癌发病几率为零

虽然科凯恩氏综合症患者的皮肤容易被紫外线灼伤，但是否会增加皮肤癌的发病几率尚无系统研究。

美国加州大学旧金山分校的研究团队调查了62例科凯恩氏综合症患者及他们的家人，其中23例患者已经去世。结果显示这62例病人没有一人患皮肤癌。

3．科凯恩氏综合症病人患癌几率正常之谜被解开

NER异常会导致两种疾病：着色性干皮病（xeroderma pigmentosum, XP）和科凯恩氏综合症。

奇怪的是尽管着色性干皮病患者的癌症发病几率比正常人高出1000倍，科凯恩氏综合症病人的癌症发病几率与正常人并无差异。

美国加州大学旧金山分校的James Cleaver教授发现，尽管紫外线对不同细胞的杀伤效果类似，然而在存活的细胞中，来自着色性干皮病患者的细胞DNA突变率最高，而正常人和科凯恩氏综合症患者的细胞DNA突变比率类似。

2．科凯恩氏综合症致病基因加重化疗药物顺铂引起的听力下降

顺铂是临床常用的化疗药物之一，具有抗癌谱广、疗效确切等特点，但其副作用大，包括听力损伤。科凯恩氏综合症临床症状之一就是听力下降。

听神经元是终末分化细胞，而顺铂主要作用于快速增殖的细胞，目前尚不清楚顺铂损伤听力的分子机理。

科学家推测顺铂结合到DNA上形成的加合物（adduct）是通过NER去除，其异常将导致细胞内累积顺铂-DNA加合物，进而造成听神经元凋亡和听力下降。最近，美国南加州大学的一项研究证实了该假说。

1. 科凯恩氏综合症体外神经网络异常

科凯恩氏综合症研究的一大难点是缺乏合适的疾病模型。利用iPS技术，巴西的科学家将患者的体细胞重编程为iPS细胞，并将其分化为神经元。跟正常人iPS细胞分化成的神经元相比，科凯恩氏综合症患者来源的神经元GH/IGF-1信号通路、突触形成及维持、神经分化等相关基因表达异常，并伴有电生理活动的变化，包括神经元突触密度下降及神经网络同步性降低。

除了上述基础研究领域的进展，去年科凯恩氏综合症的临床治疗也迈出重要一步。

干细胞技术是目前国际上最热门、同时也是最先进的生物医学技术，给很多目前医疗水平下全世界都束手无策的病症症带来福音，包括科凯恩氏综合症。

博雅干细胞作为国内干细胞行业的龙头企业，和北京大学第三医院强强联合，于今年7月为一位14岁科凯恩氏综合症女孩实施干细胞治疗并达到预期效果，成为国际首例胎盘干细胞治疗早衰症的病例，也是干细胞技术在临床应用领域的全新突破。

利用最先进的基因诊断技术，博雅集团发现该女孩的父母各自携带一份致病基因（杂合子，不发病）。

根据孟德尔遗传定律，他们有1/4的几率生下完全正常的小孩。

利用体外受精和早期胚胎诊断技术，北医三院成功分离出一枚正常胚胎，并通过试管婴儿技术产下一名正常的男婴。

利用国际领先的胎盘干细胞分离技术，博雅干细胞从男婴的胎盘中分离出间充质干细胞，并移植到患病的姐姐体内。

经过治疗，患者的肝功能指标显著好转，谷丙转氨酶数值降低了60%；体检结果显示患者的角膜损伤得到修复，听力也从治疗前的100dB提高到70dB；此外，治疗前患者基本处于绝经状态，而经过治疗，月经频率和月经量都得到显著改善。

目前该治疗仍在进行中，我们期望患者的病情能得到进一步改善。

参考文献

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11. 彭科峰：北医三院利用博雅干细胞新技术拯救早衰症女孩 (科学网)。http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2016/7/350395.shtm