跟进| 干细胞治疗糖尿病并发症
作者：Dr.韦
干细胞技术的发展，给多种疾病的治疗带来了新局面。近期，有读者在博雅干细胞平台留言，希望了解干细胞治疗糖尿病并发症的进展。本文对干细胞治疗糖尿病并发症进行了梳理，希望能够有所帮助。
糖尿病相关的代谢紊乱引起大量的并发症，包括心脑血管疾病、视网膜病变、肾病和创伤愈合不良等。这些并发症降低了患者的生活质量，并可能导致死亡。干细胞通过释放可溶性生长因子和细胞因子来刺激新血管的形成和调节炎症，为糖尿病并发症提供了很有前途的方法。此外，基于自体细胞的方法是免疫排斥反应最小化的理想途径。
目前，造血干细胞和间充质干细胞是应用最为广泛的两类干细胞。
造血干细胞可以成熟发育为血液系统中的所有类型细胞。
间充质干细胞参与组织再生，能够发育成为骨、软骨、心脏、大脑和肾脏等多种器官。最近的研究表明，造血干细胞在糖尿病血管并发症的治疗中十分具有潜力，包括视网膜病变、神经病变、伤口愈合、勃起功能障碍等；间充质干细胞在糖尿病肾病并发症中潜力巨大[1]。
干细胞治疗糖尿病并发症
糖尿病血管并发症涉及的范围很广，其确切原因和机制目前尚未被确定。不过最近研究显示，内皮功能障碍可能是主要诱发因素[2]。这种类型的功能障碍主要表现为内皮细胞对应激和缺血的反应受损，损伤的内皮细胞不再生，通透性增加导致血管生成不良，加重了糖尿病血管并发症。科研人员曾设想，如果能有效地进行内皮祖细胞的体外修饰，有血管并发症的糖尿病患者或许会受益于自体干细胞移植治疗。这种方法为受损的血管提供了更好的修复机制。
心血管并发症包括心脏和血管上的微血管病变、心肌病变、心脏自主神经病变，是引起糖尿病死亡的首要原因。试验发现，间充质干细胞移植通过减少疤痕和改善心室功能应答，来改善慢性缺血性心脏病患者的心脏重塑[3]。
糖尿病肾病是I型糖尿病的主要并发症。研究表明，间充质干细胞在体内可分化为肾细胞，并且有望对肾脏受损部分进行修复。基于免疫原性低，间充质干细胞被认为是理想的移植物。大量的研究显示，间充质干细胞移植可以更好地控制血糖以及预防肾病的发展。除了间充质干细胞，近年来诱导多能干细胞也被应用至糖尿病肾病的治疗研究中。科研人员已经证实，诱导多能干细胞可以很容易并迅速地被诱导生成具有治疗意义的肾细胞，在小鼠模型中能够改善急性肾损伤[4]。
2016年，《中华细胞与干细胞杂志》报道了间充质干细胞修复糖尿病肾病的临床案例，证实了经胰背动脉、双肾动脉介入及外周血静脉移植脐带间充质干细胞治疗糖尿病肾病安全有效；与传统的糖尿病肾病治疗方法相比，间充质干细胞移植改善舒张压、肾功能方面的临床疗效更优异[5]。
糖尿病神经病变是最显著的糖尿病并发症之一，是指神经因长久持续的高压血糖而受损，20%-30%患者都会出现这种症状。在某些情况下，神经病变可导致溃疡，最终可能导致截肢。研究发现，给神经病变的大鼠注射间充质干细胞，可以改善糖尿病神经性疼痛和促进血管再生，增加神经生存的机会[6]。
近年来，国内外已经开展临床研究探讨干细胞移植治疗糖尿病周围神经病变的疗效。2013年，中国学者观察了人脐带间充质干细胞移植治疗糖尿病周围神经病变的疗效，共有32名名糖尿病周围神经病变患者参与。结果表明，人脐带间充质干细胞移植可改善糖尿病周围神经病变的临床症状及神经电生理，是一个安全、有效的糖尿病周围神经病变治疗的新方法[7]。
糖尿病视网膜病变是发达国家致盲的主要原因。与其他糖尿病并发症一样，严格的血糖控制虽然有帮助，但不能逆转视网膜病变的进展。视网膜病变是由于糖尿病中多种代谢紊乱引起的眼部血管紊乱所致。目前，已有临床试验评估了造血干细胞注射治疗视网膜血管疾病的有效性和安全性。2名糖尿病视网膜病变患者注射造血干细胞后，视力出现了改善，治疗12周后眼科指标有了改善[8]。造血干细胞对糖尿病视网膜病变的作用机制尚不清楚，不过旁分泌信号被认为是可能的机制。除了造血干细胞，间充质干细胞、内皮祖细胞和脂肪基质细胞均被应用至糖尿病视网膜病变的研究中。
三年前，中国研究者在《国际眼科杂志》上报道了自体干细胞移植术后糖尿病视网膜病变的变化分析。临床试验发现，自体干细胞移植术后，稳定的血糖水平和胰岛功能的改善有助于稳定或延缓视网膜病变的进展[9]。
糖尿病足是糖尿病的严重并发症之一，由糖尿病患者下肢血管病变、周围神经病变或感染等所致。据统计，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者因严重下肢缺血性疾病而截肢的发生概率要高40倍。干细胞在体内能够分化为血管内皮细胞和平滑肌细胞、分泌大量的促血管生成因子从而形成新生血管，因此在糖尿病足的治疗中十分具有前景。
这也是目前干细胞治疗临床进展最快的糖尿病并发症。博雅控股集团的海外子公司赛斯卡医疗目前已经通过FDA审批，正在开展自体干细胞治疗糖尿病足的临床Ⅲ期实验，成为离上市最近的干细胞治疗糖尿病并发症的项目。
2015年，《糖尿病临床》杂志上报道了自体干细胞治疗在缺血性糖尿病足病中的应用[10]，比较了自体干细胞治疗和经皮腔内血管成形术治疗缺血性糖尿病足病的效果。共有84名缺血性糖尿病足病参与了本次临床试验，其中31名接受了自体干细胞治疗，28名接受了经皮腔内血管成形术，24例无法或不愿接受经皮腔内血管成形术或自体干细胞治疗的患者作为对照组。结果发现，自体干细胞治疗和经皮腔内血管形成术治疗均能显著降低缺血性糖尿病足病患者的截 44 26683 44 11865 0 0 1596 0 0:00:16 0:00:07 0:00:09 2343 44 26683 44 11865 0 0 1406 0 0:00:18 0:00:08 0:00:10 2343率，自体干细胞治疗对于溃疡愈合有更显著的疗效。
展望
糖尿病并发症对糖尿病患者的寿命和生活质量造成了很大的影响。干细胞技术的发展，给糖尿病及其并发症的治疗带来了新希望。目前，利用干细胞来治疗糖尿病及其并发症的临床研究正在广泛开展，相信未来，更多的糖尿病患者会受益于此项技术。
近年来，国内大量的研究机构投入干细胞行业，国家政策也在逐年完善。在国家的大力支持下，企业、研究机构以及医院合作越来越广，我国干细胞行业的未来值得期待。博雅干细胞致力于用干细胞技术造福人类，正在与国内近40家三甲医院展开合作，共同推进干细胞的基础研究和临床转化。
参考文献:
【1】Stem Cells for Diabetes Complications: A Future Potential Cure，doi: 10.5041/RMMJ.10283
【2】Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: part I. doi: 10.1093/eurheartj/eht149
【3】Does transendocardial injection of mesenchymal stem cells improve myocardial function locally or globally?: An analysis from the Percutaneous Stem Cell Injection Delivery Effects on Neomyogenesis (POSEIDON) randomized trial. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.114.302854
【4】Rapid and efficient differentiation of human pluripotent stem cells into intermediate mesoderm that forms tubules expressing kidney proximal tubular markers. doi: 10.1681/ASN.2013080831
【5】脐带间充质干细胞移植对糖尿病肾病的临床观察，《中华细胞与干细胞杂志:电子版》 , 2016 , 6 (2) :110-114
【6】Therapeutic potential of Mesenchymal Stem Cells for the treatment of diabetic peripheral neuropathy. doi: 10.1016/j.expneurol.2016.11.006
【7】脐带间充质干细胞移植治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察，《武警医学》 , 2013 , 24 (05) :398-401
【8】 Improvement of ischaemic macular oedema after intravitreal injection of autologous bone marrow-derived haematopoietic stem cells. doi: 10.1111/aos.12473
【9】自体干细胞移植术后糖尿病视网膜病变的变化分析，《国际眼科杂志》 , 2014 , 14 (09) :1702-1704
【10】自体干细胞治疗在缺血性糖尿病足病中的应用，《糖尿病临床》 , 2015 , 9 (8) :416-419