作者 | Jerrold H. Levy, MD, FAHA, FCCM

　　　Pierre Albaladejo, MD

　　　Charles-Marc Samama MD, PhD

　　　Beverley Hunt, MD

　　　Alex C Spyropoulos, MD

　　　James Douketis, MD, FRCPC

翻译 | 林思芳（中日友好医院麻醉科）

审校 | 彭勇刚（佛罗里达大学医学院麻醉科）

背景介绍

　　逐渐增加的直接口服抗凝药（DOACs）的使用给医生和患者提供了除华法林以外用于静脉血栓栓塞（VTE），预防房颤患者脑血管栓塞性卒中，以及预防手术患者的血栓发生的替代治疗。目前大多数国家批准了四种DOACs，并增加了新的抗凝管理流程。但医生应该认识到择期和急诊手术患者，如若使用这些药物，其围术期管理策略。依多沙珠（Idarucizumab）是达比加群的特异性拮抗剂，目前正在进行临床试验，用于逆转阿哌沙班，利伐沙班和依度沙班的抗凝作用。本文综述了一组国际专家小组的围术期管理策略，包括择期或侵入性急诊操作前何时停药，如何评估和监测其抗凝作用，临时停用DOAC治疗的现行方案，以及特异性DOAC拮抗剂的使用。

图1. 凝血级联 TF：组织因子； PL ：磷脂

图片转载已经同意。

Levy JH, Key NS, Azran MS. Novel oral anticoagulants: implications in the perioperative setting. Anesthesiology, 2010; 113:728.

目前使用的直接口服抗凝剂

　　目前使用的非维生素K类DOAC包括直接凝血酶抑制剂达比加群（Pradaxa®, Boehringer-Ingelheim Pharma），和直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班（Xarelto®, Johnson and Johnson/ Bayer HealthCare），阿哌沙班（Eliquis®, Bristol Myers Squibb/Pfizer），以及依度沙班（Savaysa®, Daiichi Sankyo）。DOAC的优点包括快速起效，口服给药后2至4小时达峰值作用，可预测的抗凝/药效学作用，药物相互作用很小，并且不需要常规实验室监测。每种药物的具体使用情况取决于多种因素，包括目前是否批准，药物标签，是否可供，以及国家特异性的使用剂量。值得注意的是，这些药物的相关综述和论著越来越多[1-3]。

　　很多文献重要一致性发现是，与华法林相比，DOACs的颅内出血和其他类型出血的风险低[4]。维生素K拮抗剂华法林通过降低循环凝血因子II, VII, IX和X水平而产生抗凝作用[5]。虽然维生素K是一个合乎逻辑的拮抗剂，但其逆转INR效果并非立竿见影，需要24到72小时才能恢复足够功能水平的凝血因子。另一方面，凝血酶或Xa因子从药理学意义上，是DOACs可逆性的直接抑制剂，这是止血级联上的两个关键性靶位，具有类似于其他常用的胃肠外抗凝剂如低分子肝素（LMWH），肝素或其他直接凝血酶抑制剂（即比伐卢定，阿加曲班）的药理作用[3]。

　　虽然总体来说，DOACs出血风险较低[6-8]，但围术期应用仍是一个问题，因为所有抗凝药均能引起出血[9]。尽管它们较华法林更为安全，但使用DOACs的患者，其围术期管理方案仍需仔细考虑。在最近的一项世界范围的调查中，我们发现医生对DOACs治疗患者的围术期管理认识有限[10]。DOAC治疗患者的术前评估应该包括：记录最后一次DOAC使用时间，影响消除时间的肾功能，以及手术相关的出血风险，这会影响手术停止时机。虽然我们有标准凝血筛选试验（即利伐沙班的凝血酶原时间[PT]，达比加群的活化部分凝血活酶时间[aPTT]），可能定性评估残留DOAC抗凝作用，但DOACs需要更特异的方法来精确测量其抗凝水平（即达比加群的稀释凝血酶时间，口服Ⅹa抑制剂的抗Ⅹa水平）。

　　已出台抗凝治疗患者围术期管理的专家意见，以促进需行手术或其他侵入性操作患者的止血。这包括择期手术一般性停药原则（当肾功能正常时，低出血风险手术停药≥24小时，高出血风险手术≥48小时）。总的说来，围术期停用DOAC时，并不需要LMWH替代治疗，因为DOACs起效和失效均非常迅速[2]。

接受DOACs治疗患者的术前管理

　　接受DOAC治疗的患者，术前管理需要考虑的方面包括特定药物的药代动力学，肾功能，急诊或择期手术，手术出血或血栓形成的特殊风险。依多沙珠是达比加群的特异性拮抗剂，故如若需紧急手术或操作治疗，患者可以方便管理。目前正行研究口服Ⅹa因子抑制剂的其他拮抗方法，但尚无患者需急诊手术拮抗的相关报道。也在评估一些未来将被用于临床的非正式疗法。

　　达比加群是唯一口服的直接凝血酶抑制剂。达比加群为胶囊，故能在肠道吸收，主要代谢机制通过肾脏消除（~80%）。阿哌沙班，利伐沙班和伊诺沙班是Ⅹa因子直接抑制剂，主要通过肝脏代谢（~65-70%）。大多数患者除了有肾功能降低，DOACs的半衰期约12小时。达比加群主要依赖肾功能消除，术前停药应根据Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率（CrCI）[11,12]。而肾功能对于利伐沙班，阿哌沙班和伊诺沙班并不重要，除非有严重的肾功能不全[13]。

　　有很多关于DOAC用药患者围术期管理的建议，但标准化管理方案仍在完善中，而且具体药物也应有具体用法，故这些建议只应被视为可能的指导性意见[2,14,15]。这些治疗指南的制定是基于一个国际性医疗小组，小组成员许多是本文的作者。读者应查询美国区域麻醉协会（ASRA）指导方针，以便在行区域麻醉之前合理停用抗凝剂。(https://www.asra.com/advisory-guidelines/article/1/anticoagulation-3rd-edition)。

　　一般来说，对药物的管理是基于与手术相关的出血风险。尽管尚需临床研究验证，但不停用DOAC药物，实施出血风险很小的手术还是比较安全的（如小的牙科手术，白内障手术，，起搏器植入，皮肤活检等）。其它操作可以归类于出血量少的手术 （腔镜胆囊切除术，疝气修补术） 或出血风险高的手术（心血管，颅内或脊柱手术，主要肿瘤手术，任何手术需要腰麻或硬膜外麻醉）。

　　欧洲麻醉学会和法国围手术期止血工作组（GIHP）推荐，对于出血风险小的择期手术， DOAC停药~24小时（2~3个半衰期），中高度出血风险中者停药5天（非区域阻止麻醉相关的）。该指南也考虑了患者的肾功能[16,17]。欧洲心律失常协会指南推荐，择期手术低风险者常规停药≥24小时，高风险手术≥48小时。但对于达比加群，如患者CrCI<80ml/min，或使用口服Xa抑制剂者CrCI在15~30ml/min，建议停药时间更长[2,18]。其他专家共识推荐，需综合考虑具体DOAC药物，肾功能，手术出血风险等，停药24~48小时[19,20]。但需要提醒的是，指南推荐以及临床研究提示，服用任何口服抗凝药，术前均需LMWH替代[20,21]。

　　仍在探讨服用DOAC患者的标准围术期管理方案[19,22]。需针对由于创伤或其他紧急情况而需急诊手术者，制定额外的DOAC停药管理策略仍在继续并将在以后讨论。

服用DOACs患者抗凝血功能的监测

　　DOACs的主要优点之一是由于其可预测的药代动力学和药效动力学特征，不需常规凝血监测。然而，急性创伤后或需紧急手术的患者，实施抗凝监测可能会有帮助[23,24]。临床医生需要获知的其他病史包括最后一次服用抗凝药时间，患者的肾功能以及其他合并用药史（包括其他抗血小板药）[23]，从而指导对检查结果的理解和用药管理。

　　达比加群治疗的患者，可用标准凝血试验确定其潜在作用。aPTT是确定达比加群潜在抗凝作用的有效筛选试验，aPTT的延长与所报道的抗凝作用一致。(http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1502000/suppl_file/nejmoa1502000_appendix.pdf)。然而， aPTT正常也不能排除残余抗凝作用的存在。凝血酶时间或稀释的凝血酶时间正常可排除达比加群的抗凝作用。稀释凝血酶时间目前尚未被FDA批准，但已用于某些特殊中心，能更可靠精确的测量达比加群的抗凝作用[25,26]。在欧洲，推荐使用经校准的Hemoclot ®凝血酶抑制剂测定法（Hyphen BioMed, Neuville-sur-Oise, 法国）作为评估患者应用达比加群抗凝作用的方法[27]。欧洲某些专门中心也常用奎蛇毒凝血时间评估达比加群患者的抗凝作用[28]。

　　尽管使用DOAC药物治疗者日益增多，监测和/或评估其抗Ⅹa “xaban” 作用更为复杂。虽然INR通常用于监测与维生素K拮抗剂相关的抗凝作用，它并不是DOAC抗凝作用的可靠或特异性评估方法[25]。创伤或大手术后，由于多种原因，患者常常出现PT延长，因此，监测PT对Ⅹa抑制剂尤其是阿哌沙班的抗凝作用是不敏感的检查[29-31]。如果需要具体数值，可在某些机构中获得特定药物校准因子分析Ⅹa，这类似于测定低分子量肝素的浓度。“xabans”的定量测量是以抗Ⅹa单元进行校准的，现已有利伐沙班，阿哌沙班[32,33]和艾多沙班[34]的相关报道。这些测定方法并未得到广泛应用，因需对每个药物单独进行特定的校准，并且需要去专门的中心检测，紧急情况下并不适用[25,31]。目前不同DOAC可行的凝血鉴定见表1.

表1. 直接口服抗凝药活性的检测[1,2]

药物

定量测定

（估计抗凝药水平）

定性测定

（是否存在药物作用）

不推荐

直接Ⅹa因子抑制剂

（阿哌沙班/利伐沙班/依度沙班）

特异性校准的抗Ⅹa因子检测

目前尚无

凝血酶原时间（利伐沙班除外，因可能有剂量相关性延长），活化部分凝血活酶时间，稀释凝血酶时间或凝血酶时间测定或肝素特异性测定，例如活化凝血酶时间

直接凝血酶抑制剂

（达比加群）

稀释凝血酶时间测定（美国某些专门中心可用）ecarin凝血时间（美国无）

活化部分凝血活酶时间，凝血酶时间

显色抗Ⅹa因子检测，肝素特异性测定，如活化的凝血时间测定

口服抗凝药的中断和

不同抗凝药之间的桥接

　　以前报道华法林抗凝治疗的房颤患者血栓栓塞风险高，围术期和/或术前管理指南包括停用华法林，并用LWMH或普通肝素替代[35,36]。近来对手术前抗凝药替代治疗存在质疑[37,38]。美国神经病研究所指南提出，停用华法林，肝素替代治疗与出血风险相关[39]。Douketis等报道一项关于房颤患者的大型随机研究，发现择期手术停用华法林，不用LMWH替代治疗动脉血栓栓塞并不高于LMWH替代治疗，其术后大出血和轻微出血均明显减少[21]。

　　对于DOACs抗凝的病人，目前有限的数据表明，在停用DOAC期间，LMWH的围术期替代治疗并无益处，且可增加大出血的发生。近来对RE-LY试验进行的数据分析中，择期手术肝素替代达比加群治疗的患者，大出血事件发生率高于不替代治疗者，动脉血栓栓塞未见明显差异[40]。因此，侵入性操作或择期手术前24~48小时短时间停用抗凝药时，不建议替代治疗[28]。关于阿哌沙班也有类似的指导意见和建议[41,42]。出血风险低的侵入性操作或外科手术，阿哌沙班，利伐沙班和艾多沙班应至少停用24小时，但对于中高出血风险者，需停用更长时间。目前正在观察某些手术操作，尤其是起搏器或除颤器植入术，是否可不停用DOAC。现行的随机对照试验，如BRUISE CONTROL-2，预计将为这些患者给出最佳答案[43]。

特异性逆转DOAC抗凝作用的药物

　　当使用DOAC或华法林抗凝治疗的患者，需要急诊手术或受伤后，医生最担心的就是出血风险。因此，一直在研发针对DOACs的特异性拮抗药。

　　依多沙珠（Idarucizumab）是达比加群的特异性逆转剂，目前很多国家已批准用于严重出血或紧急手术达比加群的拮抗。依多沙珠单抗是一种人源化单克隆抗体，选择性结合达比加群并逆转达比加群的抗凝作用。在REVERSE-AD研究中，依多沙珠逆转了达比加群在大出血事件发生或需紧急侵入性操作（在接下来的8小时内）的抗凝作用[44,45]。静脉给药后，依多沙珠立即发挥拮抗作用，并持续至少24小时。美国食品和药品管理局于2015年批准了紧急侵入性操作和/或急诊手术时，或有生命危险或无法控制的出血情况下，依多沙珠单抗逆转达比加群相关的抗凝作用[46]。美国心脏协会报告显示，82-99%老年患者发生危及生命的紧急情况时，5g依多沙珠能迅速完全逆转达比加群的抗凝作用，外科医生评价93%患者术中出血情况是“正常”。这项研究对象为接受骨科手术和其他手术的高风险人群，共约200名复杂严重疾病患者[47]。

　　在Ⅲ期临床试验中，Andexanet-α可在紧急情况时逆转阿哌沙班，艾多沙班，利伐沙班，磺达肝素和低分子量肝素如依诺肝素［48,49］。最重要的是，我们应认识到目前为止，尚无有关Andexanet-α逆转手术病人抗凝作用的临床研究。Andexanet-α是一种生物合成的人因子Ⅹa诱饵蛋白。Andexanet-α通过与循环中Ⅹa因子抑制剂结合，可使内源性Ⅹa因子参与凝血级联［49,50］。Ciraparantag是初期研究的另一种药物，是Ⅹa因子抑制剂和低分子量肝素的拮抗剂，但目前市面上并无该药［51,52］。

　　目前，DOAC治疗的患者需要紧急手术或侵入性操作时，需要抗Ⅹa药物的治疗策略。越来越多来自病例报道、体外研究和志愿者的数据表明，凝血酶原复合物（PCCs）有一定的逆转DOACs的能力［51-53］。目前正在进行的至少有一个官方试验，评估DOACs治疗的患者在出血或需紧急处理的情况下，用PCCs或其他药物拮抗。如前所述，在患者出血并服用抗Ⅹa药物的紧急情况下，用Ⅹa抑制剂快速测量药物疗效或药物浓度的能力有限。

　　有一项特别值得关注的研究，健康受试者接受单剂量60mg伊诺沙班，然后行5mm深的穿刺活检。作者指出四因子-凝血酶原复合物（4F-PCC）能剂量依赖性的逆转伊诺沙班的作用，50IU/kg的4F-PCCs在抗凝作用发挥前，就能影响出血持续时间、出血量、凝血酶的产生及其恢复基值水平[53]。但PT只是部分被逆转，所有抗Ⅹa的PCC拮抗药均有此发现[53]。所有接受抗凝逆转试验的志愿者，没有任何血栓栓塞事件的发生，非常安全。值得注意的是，这是唯一一个针对4F-PCC拮抗DOAC时，出血相关参数的研究[53]。

小　结

　　DOACs为抗凝患者提供了重要的治疗措施。以前众多研究证明其优势非常明显：药代动力学的可预测性，不需常规监测，总体上出血风险的减少，以及预后的改善，已获美国食品药品管理局的批准。与任何抗凝药一样，因出血风险的增加，高危手术前应停药，并且对于所有药物的应用都应考虑肾功能。择期手术可行监测，但对于急诊手术的可用性和需求是重要的考虑因素。对于达比加群而言，依多沙珠是特异性的拮抗剂，这已在多个外科患者中得以研究。对于“xbans”，目前还没有批准任何特异性拮抗剂，在外科手术的患者中也尚未有任何相关研究。因此，临床医生需要一种替代治疗，从而凝血酶原复合物得以非官方的认可使用及报道，但所有促凝血药均有引起血栓的风险。尽管如此，在处理手术患者紧急情况和出血时，临床医生必须采取措施治疗。在管理出血患者时，应始终考虑采取标准方法，包括止血和血流动力学的支持，以及危及生命的出血时，需使用大量输血方案。

作者简介

Jerrold H. Levy

杜克大学麻醉和重症监护系教授

Pierre Albaladejo

法国格勒诺布尔大学麻醉和重症监护系教授

Charles-Marc Samama

法国巴黎公共援助协会，科钦大学麻醉和重症监护系教授

Beverley Hunt

英国伦敦Guy’s & St Thomas’ NHS信托基金会，血栓形成和血友病中心教授

Alex C Spyropoulos

美国纽约州诺克斯山医院Northwell卫生系统医学系教授

James Douketis

加拿大麦克马斯特大学医学系教授

　　本文不代表编辑或APSF意见。所提供的信息仅用于安全相关的教育目的，不构成医疗或法律依据。APSF的意图不在于提供具体的医疗或法律咨询意见或认可任何具体意见或建议。在任何情况下，APSF不得直接或间接对依赖此文信息相关的任何损失或损害负责。

参考文献

1. Raval AN, Cigarroa JE, Chung MK, Diaz-Sandoval LJ, Diercks D, Piccini JP, et al. Management of patients on non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in the acute care and periprocedural setting: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2017;135: e604–e33.

2. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Diener HC, Hacke W, et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015;17:1467–507.

3. Levy JH, Spyropoulos AC, Samama CM, Douketis J. Direct oral anticoagulants: new drugs and new concepts. JACC Cardiovascular Interventions 2014;7:1333–51.

4. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014;383:955–62.

5. Gulati G, Hevelow M, George M, Behling E, Siegel J. International normalized ratio versus plasma levels of coagulation factors in patients on vitamin K antagonist therapy. Arch Pathol Lab Med 2011;135:490–4.

6. Beyer-Westendorf J, Forster K, Pannach S, Ebertz F, Gelbricht V, Thieme C, et al. Rates, management and outcome of bleeding complications during rivaroxaban therapy in daily care: results from the Dresden NOAC registry. Blood 2014; 124:955–962.

7. Healey JS, Eikelboom J, Douketis J, Wallentin L, Oldgren J, Yang S, et al. Periprocedural bleeding and thromboembolic events with dabigatran compared with warfarin: results from the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) randomized trial. Circulation 2012;126:343–8.

8. Beyer-Westendorf J, Gelbricht V, Foster K, Ebertz F, Koler C, Werth S, et al. Peri-interventional management of novel oral anticoagulants in daily care: results from the prospective Dresden NOAC registry. Eur Heart J 2014;35:1888–1896.

9. Levy JH. Role of coagulation factor concentrates for reversing dabigatran-related anticoagulation. Anesthesiology 2014;120: 1316–1318.

10. Faraoni D, Samama CM, Ranucci M, Dietrich W, Levy JH. Perioperative management of new oral anticoagulants: an international survey. Clinics Lab Med 2014; 34:637–654.

11. Stangier J, Rathgen K, Stale H, Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, singlecentre study. Clinical Pharmacokinetics 2010;49:259–68.

12. Reilly PA, Lehr T, Haertter S, Connolly SJ, Yusuf S, Eikelboom JW, et al. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol 2014;63:321–8.

13. Kubitza D, Becka M, Mueck W, Halabi A, Maatouk H, Klause N, et al. Effects of renal impairment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Br J Clin Pharmacol 2010;70:703–12.

14. Albaladejo P, Bonhomme F, Blais N, Collet JP, Faraoni D, Fontana P, et al. Management of direct oral anticoagulants in patients undergoing elective surgeries and invasive procedures: updated guidelines from the French Working Group on Perioperative Hemostasis (GIHP) - September 2015. Anaesth Crit Care Pain Med 2017;36:73–6.

15. Faraoni D, Levy JH, Albaladejo P, Samama CM, Groupe d’Interet en Hemostase P. Updates in the perioperative and emergency management of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. Crit Care 2015;19:203.

16. Gogarten W, Vandermeulen E, Van Aken H, Kozek S, Llau JV, Samama CM. Regional anaesthesia and antithrombotic agents: recommendations of the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol 2010;27:999–1015.

17. Sié P, Samama CM, Godier A, Rosencher N, Steib A, Llau JV, et al. Surgery and invasive procedures in patients on long-term treatment with direct oral anticoagulants: thrombin or Factor-Xa inhibitors. Recommendations of the Working Group on Perioperative Haemostasis and the French Study Group on Thrombosis and Haemostasis. Arch Cardiovasc Dis 2011;104:669–76.

18. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, et al. EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation: executive summary. Eur Heart J 2013;34:2094–106.

19. Spyropoulos AC, Douketis JD. How I treat anticoagulated patients undergoing an elective procedure or surgery. Blood 2012;120:2954–62.

20. Spyropoulos AC, Al-Badri A, Sherwood MW, Douketis JD. Periprocedural management of patients receiving a vitamin K antagonist or a direct oral anticoagulant requiring an elective procedure or surgery. J Thromb Haemost 2016;14:875–85.

21. Douketis JD, Spyropoulos AC, Kaatz S, Becker RC, Caprini JA, Dunn AS, et al. Perioperative bridging anticoagulation in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2015;373:823–33.

22. Schulman S, Carrier M, Lee AY, Shivakumar S, Blostein M, Spencer FA, et al. Perioperative management of dabigatran: a prospective cohort study. Circulation 2015;132:167–73.

23. Levy JH, Faraoni D, Spring JL, Douketis JD, Samama CM. Managing new oral anticoagulants in the perioperative and intensive care unit setting. Anesthesiology 2013;118:1466–74.

24. Samama MM, Guinet C. Laboratory assessment of new anticoagulants. Clinical chemistry and laboratory medicine. CCLM/ FESCC 2011;49:761–72.

25. Lippi G,Favaloro EJ.Recent guidelines and recommendations for laboratory assessment of the direct oral anticoagulants(DOACs): is there consensus? Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 2015;53:185–97.

26. Stangier J, Feuring M. Using the HEMOCLOT direct thrombininhibitor assay to determine plasma concentrations of dabigatran.Blood Coagul Fibrinolysis 2012;23:138–43.

27. Boehringer Ingelheim Pharma GmBH. Pradaxa® (dabigatranetexilate) prescriber guide for stroke prevention in atrial fibrilation.2015 Available at: https://www.pradaxa.co.uk/assets/downloads/spaf-prescriber-guide.pdf.

28. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Pradaxa prescribinginformation. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2015[updated September 2015]. Available at: http://bit.ly/1r26yMg.

29. Douxfils J, Chatelain C, Chatelain B, Dogne JM, Mullier F. Impactof apixaban on routine and specific coagulation assays: a practicallaboratory guide. Thrombosis and Haemostasis 2013;110:283–94.

30. Cuker A. Laboratory measurement of the non-vitamin K antagonistoral anticoagulants: selecting the optimal assay based on drug, assay availability, and clinical indication. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2015;41:1282–7.

31. Konigsbrugge O, Quehenberger P, Belik S, Weigel G, Seger C,Griesmacher A, et al. Anti-coagulation assessment with prothrombin time and anti-Xa assays in real-world patients on treatment with rivaroxaban. Annals of Hematology 2015;94:1463–71.

32. Barrett YC, Wang Z, Frost C, Shenker A. Clinical laboratory measurement of direct Factor Xa inhibitors: Anti-Xa assay is preferable to prothrombin time assay. Thromb Haemost 2010;104:1263–71.

33. Lindhoff-Last E, Ansell J, Spiro T, Samama MM. Laboratory testing of rivaroxaban in routine clinical practice: When, how, and which assays. AnnMed 2013;45:423–9.

34. Daiichi Sankyo Inc. Savaysa® p 56 39641 56 22191 0 0 1534 0 0:00:25 0:00:14 0:00:11 4260rescribing information. Parsippany,NJ 07054 USA. 2015 [updated September 2015]. Available References, Continued from: http://dsi.com/prescribing-information-portlet/getPIContent?productName=Savaysa&inline=true.

35. du Breuil AL, Umland EM. Outpatient management of anticoagulation therapy. American Family Physician 2007;75:1031–42.

36. Hirsh J, Guyatt G, Albers GW, Schunemann HJ. Proceedings of the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: evidence-based guidelines. Chest 2004;126:172S–696S.

37. Steinberg BA, Peterson ED, Kim S, Thomas L, Gersh BJ, Fonarow GC, et al. Use and outcomes associated with bridging during anticoagulation interruptions in patients with atrial fibrillation: findings from the Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF). Circulation 2015;131:488–94.

38. Shaikh AY, McManus DD. A bridge too far? Findings of bridging anticoagulation use and outcomes in the Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF). Circulation 2015;131:448–50.

39.  Armstrong MJ, Gronseth G, Anderson DC, Biller J, Cucchiara B, Dafer R, et al. Summary of evidence-based guideline: periprocedural management of antithrombotic medications in patients with ischemic cerebrovascular disease: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2013;80:2065–9.

40. Douketis JD, Healey JS, Brueckmann M, Eikelboom JW, Ezekowitz MD, Fraessdorf M, et al.Perioperative bridging anticoagulation during dabigatran or warfarin interruption among patients who had an elective surgery or procedure. Substudy of the RE-LY trial. Thrombosis and Haemostasis 2015;113:625–32.

41. Bristol-Myers Squibb Inc. Eliquis® prescribing information. Bristol-Myers Squibb Company; 2015 [updated September 2015].Available at: http://packageinserts.bms.com/pi/pi_eliquis.pdf.

42. Janssen Pharmaceuticals Inc. Xarelto® prescribing information.Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; 2015 [updated September 2015]. Available at: http://bit.ly/1Iq2OcA.

43. Essebag V, Healey JS, Ayala-Paredes F, Kalfon E, Coutu B, Nery P,et al. Strategy of continued vs. interrupted novel oral anticoagulant at time of device surgery in patients with moderate to high risk of arterial thromboembolic events: The BRUISE CONTROL-2trial. American Heart Journal 2016;173:102–7.

44. Pollack CV, Jr., Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P,Bernstein RA, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med 2015;373:511–20.

45. Levy JH, Verhamme P, Sellke FW, Reilly. PA, Dubiel R, Eikelboom J, et al. Initial experience with idarucizumab in dabigatran-treated patients requiring emergency surgery or intervention: interim results from the RE-VERSE AD™ Study.European Society of Cardiology Congress 29 August–2 September 2015; London, UK2015.

46. Inc BIP. Praxbind® prescribing information. Ridgefield, CT 06877USA: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 2015. p. 10.

47. http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4096/presentation/58477)

48. Siegal DM, Curnutte JT, Connolly SJ, Lu G, Conley PB, WiensBL, et al. Andexanet alfa for the reversal of factor Xa inhibitor activity. N Engl J Med 2015;373: 2413-2424.

49. Lu G, DeGuzman FR, Hollenbach SJ, Karbarz MJ, Abe K, Lee G, et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nature Medicine 2013;19:446–51.

50. Connolly SJ, Milling TJ, Jr., Eikelboom JW, Gibson CM, Curnutte JT, Gold A, et al. Andexanet alfa for acute major bleeding associated with factor xa inhibitors. N Engl J Med 2016;375:1131–41.

51. Levy JH. Discontinuation and management of direct-acting anticoagulants for emergency procedures. Am J Emerg Med 2016;34:14–8.

52. Brown KS, Zahir H, Grosso MA, Lanz HJ, Mercuri MF, Levy JH.Nonvitamin K antagonist oral anticoagulant activity: challenges in measurement and reversal. Crit Care 2016;20:273.

53. Zahir H, Brown KS, Vandell AG, Desai M, Maa JF, Dishy V, et al.Edoxaban effects on bleeding following punch biopsy and reversal by a 4-factor prothrombin complex concentrate. Circulation 2015;131:82–90.

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截止日期：

2017年12月31日

截止日期：

2018年6月30日

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