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每次看到家中昙花盛开，周耀旗会想到自己的科研生活：长时间寂静，一霎那绽放。这些年里，他找到了一种打理自己的方式，就是把自己的经验教训写进博客。他乐于将个人的故事与公众分享，如同他总会接纳外界的声音。当全世界都浸在进入新世纪的喜悦时，37岁的周耀旗在家中挑灯夜战，他憋了一口气，要写出一份最好的申请书，拿到他独立研究时的第一笔经费。从2000年开始，每年的申请季，周耀旗就会陷入时刻琢磨申请书的状态。但直到第三年，他才拿到首笔经费。周耀旗的女儿曾在日记中写道，“有几次，爸爸刚放下怀里的电脑，才夹了一筷子菜，突然想起什么，冲向沙发，抓起电脑，乒乒乓乓一阵敲打。”那是周耀旗的第一份教职，学校坐落在纽约州第二大城市布法罗。彼时，这位刚从哈佛大学离开的博士后，师从诺贝尔奖获得者Martin Karplus、直博就读于杨振宁所执教的纽约州立大学石溪分校、八十年代中美化学研究生项目中的两百余人之一，在20世纪刚刚结束时，结束了他16年的求学岁月。在外界看来，那些经历本应是周耀旗最大的荣耀与敲门砖，但从他做独立研究的那一刻，所有的光环仿佛消失了。他困顿、焦虑、沮丧、又重振旗鼓，用新成果对抗失败。在那些漫长的探索中，有一条周耀旗始终坚持着的科研主线——蛋白质结构里的二面角的预测。他自嘲，做的是科研中的“边角料”工作，却将那些不起眼的工作做到极致。正是有那些积累，让他第一个把深度学习方法应用到蛋白质主链结构预测中。早在谷歌大热的AlphaFold出现之前，就与团队发展了神经网络回归预测蛋白质真实二面角，推断出蛋白质结构的预测方法，是端对端的蛋白质结构预测在神经网络外的实现。他离家张家港，学至中科大，东征纽约直博，西至加州创业，辗转重回纽约，博士后南下北卡，又北上哈佛，在布法罗、印地安纳、澳洲，度过了二十年的教学岁月。从周耀旗身上，我们能看到一个科研人如何延续学科中的最小分支，也能看到一个人的三十年，是如何创业折返、三换导师、四次跳槽，以及无数次经费被拒的经历。如今，在与祖国阔别了36年后，周耀旗来到代表中国40年发展奇迹的城市，在深圳湾实验室里，开始新的故事。一次被“抓壮丁”的出国机会
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1963年，周恩来在上海科学技术工作会议上，强调实现科学技术现代化时，周耀旗出生了。六十年代，周耀旗的家乡张家港依港而兴，成为那个年代最早对外开放的窗口。那时的周耀旗不会想到，自己将从这个小港口出发，在大洋彼岸开始36年的异国生活。周耀旗在国内读书时有两个重要经历，一次是提前冲刺高考，一次是意外获得出国机会。1979年，读高二的周耀旗作为毕业生参加高考，尽管高一时冲击未果，但这一次，他顺利考进了中国科学技术大学，并以化学高分的成绩录取到近代化学系。那一年，全国有468万青少年走进考场，录取约28万，录取率不足6%，周耀旗成为当中幸运的一份子。至于为何学起了化学，周耀旗说道，79年的高考化学特别难，自己倒是发挥不错，也就因为这个优势，填了中科大的近代化学系。![]()
他有一本小本子，上面记录了很多灵光乍现的“民科”想法，比如人死后会不会投胎、太阳系、原子和夸克结构的关系，什么样的老师最受欢迎，其中一些小文章还登过中科大校刊。在同学看来，这位“小同学”特别喜欢胡思乱想，还有点专攻旁门左道，人送外号“爱因斯坦”。好在七、八十年代，学术气氛高涨，李政道、杨振宁、丁肇中等华人接连获得诺贝尔物理学奖，周耀旗那些稀奇古怪的想法算不上离经叛道，还暗中为他从事需要冥想的理论研究打下了基础。1984年夏，五年制的本科生活要结束时，周耀旗也像大多数毕业生一样，对就业手足无措。况且自己还年轻，资历尚浅，能到社会上做些什么呢？大多数同学考研，周耀旗也跟风，几乎没有备考就考上了本校的理论化学研究生。上世纪八十年代，邓小平关于出国留学的指示促成了三大项目：CUSPEA（中美联合物理研究生招生计划）、CUSBEA（中美联合生物研究生招生计划）、以及CGP（Chemistry Graduate Program）——中美化学研究生项目。在这段持续五年的CGP项目里（1982-1986），共有242名化学系学生奔赴美国和加拿大，成为推动中国基础研究的关键。1984年，周耀旗所在的中科大分到了6个出国统考名额。按照遴选标准，需要在有出国意向的应届中国化学系研究生考生中统一考试，择优录取。但考试结束，有几个学生因为英语和政治没过及格线，以数分之差落榜出国统考。6个名额迟迟不满，中科大近代化学系的系主任突然想到周耀旗——已经考上本校研究生，虽然没有出国意向，去充个数也好。出乎大家的意料，当年的CGP考试仅有3个中科大学生通过了两轮筛选，而出国排名的最末尾，就是周耀旗。对冷不丁窜出来的周耀旗，老师和同学都大为震惊，称他是系里的一匹“黑马”。但在那时，周耀旗对出国没有什么概念，认为自己不过是赶巧被抓去“充了壮丁”。毕竟他在中科大的成绩中等，也从没得任何奖，无论如何也轮不到自己。从小学到高中，周耀旗去过最远的地方就是邻县的亲戚家，大学也只是去了邻省，离家不过五百公里。而现在，接踵而至的问题就是申请美国学校，一切都太陌生了。![]()
周耀旗（后排右五）在中山大学进行英语集训
按规定，所有入选学生要在中山大学进行一年的英语集训，期间，周耀旗的一个同班同学王主伦去了纽约州立大学石溪分校就读，他也赶紧写上了这所学校。周耀旗清楚记得，石溪是杨振宁所执教的学校。1985年，正是杨振宁在石溪的第19个年头，在他的率领下，该校的理论物理研究所多次获得国际大奖。科研“至暗时刻”、
只有三个人的创业公司
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在历经两天的轮航中转后，周耀旗终于踏上了美国的土地。他打量着这个新世界，不曾想，他直博的起点，却是他科研生涯中的“至暗时刻”。出国前，周耀旗就确定了心中的导师首选——石溪化学系主任Jerry Whitten，一位国际上负有盛名的量化计算理论研究学者。此前，周耀旗的本科毕业论文也是这一方向。但当周耀旗到了石溪，Whitten的第一句话是，“你可以找任何一个教授做导师”。这让初到英文环境中的周耀旗误以为系主任对他不感兴趣，只好重新找起了导师。1986年春，周耀旗决定，去系里“唯二”做理论研究的Harold L. Friedman教授那里毛遂自荐。当周耀旗说出在石溪的成绩时，Friedman看着眼前这个功课全A的中国学生，产生了一股好感，不到五分钟就把他收进了自己组。就这样，周耀旗“糊里糊涂”地跟着Friedman做起了液体统计力学理论——一门他在国内听都没听过的学科。![]()
但这段博士生活并不轻松。根本问题是周耀旗并不适应Friedman的教研风格，往往因为Friedman给的方向太确定，没有什么可变的余地，而不确定是否找到了喜欢的科研。在不适合的方向上，周耀旗的成果几乎为零。他曾在博客中写下，“导师给的几个题目，我做出来的结果总是和原来的设想相反，方法不仅没有改进，还变得更糟糕，最后连导师都不知道该给我什么题目了。”而Friedman显示出极大的耐心，他知道这位学生只是一时没找对门路罢了，常常鼓劲儿似地问周耀旗：“Anything exciting?（有激动人心的结果了吗？）”。听到导师这样问，周耀旗心情更加复杂，“如果再做不出成果，岂不是坏了Friedman的名声。”经历一年的痛苦磨合，1987年，原来化工系的George Stell教授转到了周耀旗所在的化学系做全职教授。为了帮助周耀旗推动进展，Friedman马上向Stell建议，一起带带这位“不出活”的学生。![]()
Stell的教育方法完全不一样，他不给学生具体的课题，而是拿出一堆自己认为有题可做的论文，让学生去分析。这给了周耀旗很大的“创作自由”，也似乎解开了周耀旗零成果的死循环。不久后，周耀旗想到一个思路，如果把一个硬球的半径变成无穷大，那么液体统计里的积分方程，就能跳出三维径向硬球体系，转而研究出硬球在一个硬平面附近的分布。顺着这个思路，周耀旗举一反三。他把一个硬球体系继续变形，从常规球体变为球形孔穴、柱型孔穴、两个硬面、半透膜(球型，平面型，球内半透，球外半透)，直到把所有硬球体系都做了一遍。延续这个方法，周耀旗又将球体推广到离子体系，一口气发表了6篇论文。在找到研究的门路后，周耀旗显示出了极高的研究热情，论文也变得高产。他复制此前的成功，在以前论文的基础上，将两个自由离子看作一个分子体系，得出了溶解自由能随离子间距离的变化，从而推断出电子转移反应的溶剂效应。在博士的最后三年里，周耀旗一共在凝聚态理论方面发表了22篇论文。其中19篇是第一作者，还有多篇成为了液体统计理论上的开创性工作。直到毕业前，周耀旗写下一首打油诗，“乘风驾云把西征，面壁五年为求真。悬梁刺股秋风寒，冬天过了终于春。”![]()
周耀旗（右一），与两个导师以及表情各异的同学们合影
1990年3月，长岛的寒冰刚刚破碴，周耀旗的科研生涯告一段落，第一次站在了人生的十字路口。原来从来没有想过留下来的他，由于当时国内外的社会气氛，回国的念头被打消，但也不知道找工作怎么找，从哪里开始。这时，校友张永峰打来了电话。他曾在中科大做过老师，通过杨振宁特别项目在石溪读了计算化学博士，毕业后去了加州理工做了诺贝尔奖获得者Rudolph A. Marcus的博士后。他邀请周耀旗加入应用物理化学实验室（Applied Phys and Chem Lab，APCL），去从事量子化学方面的科研。去了之后周耀旗才知道，这是一家3个人的初创公司，好在刚开始日常工作与周耀旗的博士研究相差不大，随遇而安的他每天兢兢业业，动脑卖力，很快发表了一篇量子化学方面的论文。但不久，公司发现搞科研没有“钱”途，转型成为营利公司，专做环境保护测试。周耀旗也跟着换了岗位，做起了实验室信息系统管理、市场、推销、客户服务、业务管理，不久成了全面负责的实验室主任。![]()
周耀旗（右一）与加州应用物理化学实验室（APCL）同事合影，张永峰（左一）
这是他的第一份工作，但三年后创业新鲜感过去了，日常工作变得重复琐碎。虽然那时公司事业变得蒸蒸日上，团队从几个人到了二十多个，但周耀旗却开始自我质疑，“人活着难道就是为了挣钱？这是做事业的感觉吗? 如果钱赚得多一点，做管理就算有出息的话，这样的出息有什么劲？”他特别怀念一门心思做科研的日子，那种生活虽然也非常辛苦，但自己享受那个过程。“如果能做自己喜欢的科研，还能有口饭吃，岂不是更好？”三十岁那年，周耀旗下定决心：回去做学问，赌一赌自己有没有做教授的命。周耀旗选了一个“崭新”的日子：1994年1月1日，他辞掉了自己的第一份工作，回到石溪，在两个博士导师那做起了博士后。在周耀旗看来，这不是走回头路，而是重新获得了一段沉浸自己的时间。多年后，周耀旗这样描述这段时光，“我是三十才立志，才知道自己该追求什么。”他在博客中一字一句写下，“三十岁以前，我一直是随波逐流，没有自己的主见，别人替我做选择。之后的日子，我要自己做决定，就算衣带渐宽，几经波折，从此浪迹天涯，也无怨无悔。”三换博士后导师、连投三年简历
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事实证明，周耀旗赌对了，但过程也极其曲折：他曾三换博士后导师，博士后第二年才拜入哈佛大学Martin Karplus教授门下。兜兜转转中，他也找到了倾其一生的事业——计算生物学。1994年初，周耀旗回到Friedman和Stell那里。两个月后被告知，“科研经费马上要用完了，你需要另找其他学校的博士后。”海投了几十份申请信，只要跟理论计算相关的教授，不管有没有发出招聘广告，周耀旗都要抓住尽可能的机会。但因错过最佳就业季，最后只有4人给了答复，分别为伯克利大学的教授David Chandler、威斯康星大学麦迪逊分校新上任的助理教授Arun Yethiraj、MIT化工系做统计力学的副教授Jonathan Harris、以及哈佛大学的教授Martin Karplus。前两位都因为经费不足而婉拒，Karplus则告知自己不在哈佛，第二年再联系。只有MIT的Jonathan Harris给了周耀旗一个面试机会，却在周耀旗做讲座时睡着了一会儿。这唯一的一次面试也以失败告终。与此同时，周耀旗也申请了多个助理教授的职位，均无回应。幸运的是，老板Stell亲自出面，找到了他在北卡州立大学做正教授的前学生Carol Hall。在最后一刻，周耀旗通过师门关系，在师姐那儿续上了博士后。周耀旗去了之后才知道，那并不是一个全职博士后，工资只有离开公司时候的四分之一，连健康保险都没有。1994年的8月，周耀旗在北卡开始了第二段博士后工作。在Hall组里，他第一次离开简单分子，开始了高分子的统计力学理论的计算。此外，他学会了此后对他帮助重大的方势阱液体模拟，为他日后用非连续动力学研究生物大分子打下了计算基础。![]()
周耀旗（左三）在Carol Hall （前排左二）组做博士后
哈佛的Karplus在得知周耀旗去了北卡后，主动留下一句话：“如果你能申请到博士后奖学金，就到我这儿来。”周耀旗查了查文献，把自己在北卡的简单高分子的工作往Karplus计算生物方向靠，决定把液体统计理论推广到生物高分子蛋白质上，研究“不同简单溶剂对蛋白质高分子稳定性的影响”。他用这个设想投了两个申请，一个NSF（美国国家科学基金会），一个NIH（美国国立科学研究院)。申请结果出来前，原来加州公司的张永峰又找到周耀旗，邀请他去新开的制药公司Amphastar Pharmaceuticals继续一起创业。但周耀旗已经下定决心，要走学术这条“不归路”。因为博士后的申请同时需要未来博士后导师的推荐信，Karplus给力的推荐信，帮助周耀旗一举拿下了上述的两笔经费，在1995年9月正式开始了自己的第三个博士后。也正是从这一年，周耀旗开始了计算生物领域近三十年的研究历程。![]()
周耀旗与Marcy（左）和Martin Karplus夫妇
入组后，周耀旗得知Karplus有两个组，一个在哈佛，一个在法国。海投简历的那一年，Karplus一直待在法国，传说是更方便与提名诺贝尔奖的欧洲科学家打交道，而真正的原因是Karplus本人十分痴迷法国美食。周耀旗被同事告知，“平常是见不到Karplus的。”但没想到刚进组，Karplus经常询问周耀旗进展，比前几个老板还盯得紧。周耀旗利用他的理论优势写了一篇《关于盐对蛋白质滴定和结合相互作用的影响》的文章，Karplus看后，鼓励周耀旗继续做下去。这是来自Karplus的第一次肯定，周耀旗自然十分重视，但他依然决定换个方向，改做计算机模拟，毕竟Karplus以蛋白质计算模拟成名的。在此之前，周耀旗也曾与师姐Hall做过高分子理论研究，毕竟是在简单液体理论之外的初次尝试。当与计算生物背景的Karplus联手，周耀旗尝试使用计算机做蛋白质简单模型的动力学模拟。他把Hall那里学来的方势阱液体模拟的程序进行了改进，增加了幽灵粒子，准确模拟出了单链均聚物在不同温度下的热力学性能。这让周耀旗在分子动力学中的有了一个重要发现：单链在超过32个单体后，就开始在低温下有单分子液体到固体的相变，而且是有能量大幅度地接近一级相变的变化。周耀旗将其称之为“Surface-Molten Solid——表面融化的固体”。直到现在，周耀旗仍然觉得这是生物高分子中一个重要的概念，“相当于一个物质的两态在同一个体系里体现出来了”。Karplus看到这个结果也很惊讶，两人合写了第一篇论文，发表在了影响因子8+的Physical Review Letters期刊（物理领域最顶级期刊）上。与此同时，周耀旗把这个一级相变，和同样是单分子链的蛋白质热力学性能联系起来，构造了一个新蛋白质模型，用来模拟蛋白质的可能相图。这项工作得出了“蛋白质单分子是表面融化的固体”这个结论，论文发表在了影响因子11+的PNAS期刊（世界四大名刊之一）上。此时，周耀旗忽然发现，自己喜欢上了生物高分子中的物理问题。他表示，“做理论物理学的人都喜欢用简单的概念看物理问题，而生物高分子的问题也是一个物理问题。”他抱有一个想法，或许化学物理和生物有某种契合，会碰撞出新的发现。在与Karplus的合作中，他愈发坚定走生物计算这条路。周耀旗也很直白地讲，计算生物领域要比化学物理更容易获得经费，化学物理只能申请美国国家科学基金会（NSF）的钱，比较少，很多研究持续不了。在哈佛的工作稳定下来后，周耀旗忽然心血来潮，想去拜访一下隔壁MIT拒绝过他的MIT教授Jonathan Harris。当周耀旗在网上搜索这位教授的近况时，他大吃一惊，这位教授居然在有钱、有论文的情况下，没拿到终身教授的位子。1995年，在周耀旗到哈佛前夕，就彻底离开了学术界。想当初，周耀旗因被拒无奈下去了北卡，过渡一年才去往了哈佛，最终找到喜欢的方向。此时的他，颇有一种“塞翁失马，焉知祸福”的感觉。转眼到了1997年，三年多的博士后，周耀旗发表了10多篇论文，打算凭借这些成果找教职。但挫败又一次来临。他接连投了三年简历，直到1999年，才凭借一篇Nature论文拿到布法罗大学的助理教授职位。“决不夸张地说，凡是听说过的有位置的学校，我都申请过。每年寄求职信的邮资就几百块美元。”在这期间，周耀旗的第一个女儿出生，找到一份工作变得更加迫切，周耀旗第一次感受到，该养家糊口了。1998年，他决定从非连续分子模型模拟蛋白的研究中跳出来，主动向Karplus老板要来了分子力学模拟蛋白质分子动力学方面的题目。接下来的一年时间里，周耀旗一边投简历一边做科研，先后有三篇文章送审Nature。但结果都是被拒，最后一篇是Karplus亲自打电话给编辑，指出审稿人自相矛盾，才成功把文章救活。周耀旗坦言，“如果没有Karplus的名声，这种起死回生的事是不可能的。”这篇论文也对结束周耀旗的多年博士后生涯起到了决定性的作用。1999年9月底，周耀旗的这篇Nature终于刊载，并在接下来获取的六个大学教职机会里面，选择了启动经费最高的纽约州立大学布法罗分校，成为该校医学院生理和生物物理系的助理教授。回顾在美国找教职的那些日子，周耀旗称，用一个字来描述的话，就是“累”——看不到前景的累，没有希望的累。但熬过来之后，又觉得是一种磨练，刻骨铭心的磨，浴火重生的练。这时候的他，也带着新的人生理解，走入了新世纪。“很荣幸为AlphaFold递上接力棒”
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在此之前，他博士期间研究的是凝聚态物理和统计力学，博士后转向了计算生物学的分子动力学和蛋白质折叠。此时，在他独立做教授后，又将结构生物信息学作为了研究主线。到了布法罗之后，周耀旗的精力分成了两股，一边做科研找经费、一边利用余下的时间招聘博士后。![]()
周耀旗一家人，在布法罗附近的尼加拉瓜瀑布
他延续了博士后期间的贝类血红蛋白项目，并以此写下了布法罗的第一笔NIH基金申请书。为了第一笔经费，周耀旗付出了很多心血，先从在MIT化学系做助理教授的Bruce Tidor师兄那里要到了一份成功的申请样本，用三个月的时间写作、完善细节，完稿后又到处征求意见。他憋足了一口气，拼命工作，每天回到家就像瘫了一样。博士后期间受到的Karplus一直抠细节，强调数据重要性的训练，为写出一份上佳的申请书发挥了极大作用。系里的老教授和同事，都对他的申请书作出了极高评价。然而，自从2000年6月提交申请后，直到第三个月才有了结果——没进前50%，连评分也没有。周耀旗一点心理准备也没有，这个结果对他就是一种晴天霹雳。“反差太大了！我辛苦那么长时间、业内朋友的评语那么好，得到的却是最差的结果。”又经过了一个月的修改，周耀旗重新提交了修改版本，并转投了NSF。过了半年，申请书退了回来。这样来来回回一共退了两次，每次都是旧问题解决了，新的审阅人又有了其他意见。2003年，周耀旗彻底绝望了，他不可能打中一直在动的目标。与此同时，和周耀旗同期入职的三个同事，都在两年内拿到了第一笔NIH经费。系主任也多次提醒，“如果还拿不到经费，你必定不能通过2005年的终身教授考核。”那两年里，周耀旗屡败屡战。但当他回到家与妻子聊起时，再也控制不住自己情绪，第一次当着妻子的面掉了眼泪。周耀旗感觉身体素质明显下降，拿不到经费成了他心中的郁结。好在妻子一直支持他，周耀旗终于明白，拿经费和终身教授教职是一场持久战，心急不得。终于，在多个项目同时不断的申请中，2003年的2月，周耀旗凭借“基于结构的蛋白质折叠机制预测”，拿到了在布法罗的第一笔75万美金的NIH经费。周耀旗总结，这次的成功是他延续了之前的Nature研究，做出了把简单蛋白质模型发展成全原子模型的创新。他也终于看清了， NIH和NSF对贝类血红蛋白体系没有兴趣，才是第一个申请失败的根本原因。只过了一个月，周耀旗凭借“统计势函数的发展和应用”又拿下第二笔60万美金的NIH经费。系主任马上决定启动并在2004年提前通过了他的终身副教授审核。周耀旗明白，用自己的数理知识去冲击新方向，更容易产生新火花。这也反映在他招聘博士后时，非常喜欢招一些有数理基础的其他科研背景的人。2000年进组的博士后周宏毅，2004年入组的以色列博士后Ofer Dor，就是因此结缘。他们分别为高能核物理和计算科学背景。周耀旗在与他们的合作中，经常碰撞出新的思路。其中一个让周耀旗印象深刻的成果，是他与周宏毅发展出一个基于模板的蛋白质结构预测方法--SPARKS和SP3，并一举拿下2004年CASP（国际蛋白质结构预测比赛）基于模板预测的第一名。这次成功给了周耀旗极大鼓舞，在和Dor的不断改进中，使用机器学习方法预测的主链二级结构达到了80%的准确度（当时最高）。在周耀旗看来，或许他可以冲击一个更难的问题：绕过粗略的三态二级结构，直接预测连续的二面角（psi角）。这是结构生物信息学领域一个长期存在的问题，学术上既定的习惯是避开直接预测连续的角度。周耀旗也吃了瘪，因为无法处理好角度的周期性问题，导致预测出来的误差过大。多次碰壁下，2006年，Ofer回到了以色列创业，周宏毅完成博士后去Georgia Tech做专职研究员，周耀旗也离开了布法罗，以正教授的身份在印第安纳大学开始了第二段教职。![]()
周耀旗和他在印第安纳的部分团队：学生赵慧英（左一，现中山大学孙逸仙医学院副研究员），李职秀（左二，澳大利亚昆士兰技术大学研究员），德州学院访问教授王吉华，博士后詹剑，杨跃东（右一）。背后就是用预测主链二面角构建蛋白质结构的论文招贴。
虽然之前对psi角度预测不算成功，但周耀旗仍旧不死心，将这个课题交给了生物物理专业出身的博士后薛斌。2007年，周耀旗和薛斌首次使用神经网络预测蛋白质主链真实二面角，同时预测psi和phi，从而可以直接构建主链结构。在当时，这是世界上第一个同时预测psi和phi真实连续角度的方法，但误差还是比较大（psi的误差38°），仅仅发表在影响因子3左右的《蛋白质》期刊。后来，杨跃东（现为中山大学计算机学院教授、国家超算广州中心副总工程师）、Eshel Faraggi、詹剑（现深圳湾实验室研究员）等人进组，通过团队不断地改进，2009年，他们成功将psi的角度误差降到了33°。2011年，周耀旗和团队又有了重大发现：通过预测真实角度来建立、约束、和能量优化主链结构，完全不需要用蛋白质的已知结构，或者已知结构碎片来作为模块。周耀旗和团队欣喜，他们多年来的工作，为蛋白质结构预测和重建，开辟了一条新路。通过不断地改进，他们不仅证明了连续分布的二面角可以准确预测，而且通过二面角可以直接构建准确的蛋白质结构、从而为若干年后的第一个端到端深度学习的预测方法，搭好了框架。一场由AlphaFold掀起的革命性突破，也在此刻落下了时代的注脚。2013年，带着这些成果，周耀旗以正教授身份被引进澳大利亚格里菲斯大学，开始同时进行计算和实验的研究。![]()
周耀旗（右一），澳大利亚格里菲斯大学糖组学研究所的实验室
周耀旗在计算方面也有了新的合作伙伴，格里菲斯大学的Kuldip Paliwal教授。Paliwal是国际著名的机器学习专家，曾第一个提出双向循环神经网络。在与Paliwal的合作中，周耀旗开始使用不同深度的深度学习方法，进一步改进蛋白质连续角度预测。![]()
经过一年的努力，2014年，在两人合作的第一篇论文中，终于解开了困扰周耀旗八年的问题——如何解决角度的周期性。他们将角度的直接预测，改成先预测SIN和COS，再通过计算ARCTAN来得到真实角度，从而避开了角度的周期性。有了这个思路，周耀旗和Paliwal又用了五年时间，一点一点将psi角的误差从33°降到30°、27°、最终降到23°，phi的误差降到了16°。2019年，周耀旗终于说出，“我们的二级结构的预测接近了理论的极限，准确度达到86%。”，同年，哈佛大学的Mohammed AlQuraishi研究员将周耀旗的无结构碎片结构预测的方法，全部搬到深度学习的神经网络内，从而避开了没有好的能量函数的这个难点。周耀旗已经预料到，这个端到端的、从主链二面角到蛋白质三级结构的训练和预测工具，将成为蛋白质结构预测中的一个重要的转折点。但他没想到的是，这场生物信息学的革命来得如此之快。2020年底，一个名为“AlphaFold 2”的AI工具席卷整个产学研领域。尤为注意的是，AlphaFold 2中的深度学习方法，明显受到了AlQuraishi进行端到端结构预测的启发，并创新为端到端的“支链二面角预测--主链结构构建--结构误差反馈”的思路。一个关键是，在第一步中，AlphaFold2也采用了周耀旗曾使用的避开角度周期法。周耀旗第一次离科学革命如此之近。二十年来，他突然觉得，蛋白质的二面角预测，有了一种“被关注到”的感觉。他说，“解决一个科研难题像是一场长跑接力赛，虽然不是最后一个到达终点的，但能成为递送接力棒中的一员，也是一种无上的幸福。”从世纪初到2020年，周耀旗二十年饮冰，终是窥见天光。58岁回国，一场跨越36年的异国旅程
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2021年3月，周耀旗做了一个大胆的决定，全职回国。三十六年里，他也不止一次地想要回来，直到他入职澳洲后，回国的机会才变得多了。2013年，周耀旗来到妻子的故乡山东，连续六年兼职担任德州学院物理与电子学院的海外特聘教授。正是在这段时间里，他看到了国内的生物技术的高速发展，以及生物学新药在临床上的重大突破。此后多年，周耀旗一直寻找一个最合适的回国时机。终于，2021年3月，深圳湾实验室的常务副主任吴云东院士，邀请他入职了系统与物理生物学研究所。巧合的是，在上世纪80年代，吴云东是比周耀旗更早批参与到中美合作化学研究生项目（CGP）。他长周耀旗六岁，同是江苏子弟。在学术上，吴云东坚持着“不退休”的思想，他看中了周耀旗还在不断上升发展的趋势，邀请周耀旗回国内，“再干几十年”。回国后周耀旗开始快速招聘研究助理、博士后、助理研究员、副研究员。团队成员从2021年7月的11个人扩充到25个人，其中不乏生物、物理、化学、人工智能计算和软硬件等多学科背景的研究人员和工程师，现在还在继续寻找各方面的优秀人才。![]()
团队在2022年元旦时留影
一是基础研究，延续周耀旗在蛋白质/RNA结构预测上多年耕耘的专长，期望通过计算和高通量实验的结合，在AlphaFold的成就上更上一步；二是应用研究，利用AI、深度学习对生物、医疗大数据进行挖掘，希望设计出针对病毒和癌症的小分子药、生物药、纳米抗体，加速新药的发现和应用；三是原创研发，目前正在设计制造新一代的免疫印迹成像仪和自动进化仪，目标是超越国际顶尖水平。去年中秋，是周耀旗过去36年在国内过的第一个团圆节、他发了一个朋友圈，感慨国内科研环境生机勃勃，“每开一次会，出一次差，吃一次饭，微信朋友都长一圈。”周耀旗愈发觉得，“回国的目的是圆梦，圆一个把事情做大的梦。”此外，让他兴奋的是，回国的生活要比想象中更容易适应。当初自己还为了国内的蹲厕习惯提前练习了半年，回来才发现，国内的医、食、住、行各方面很便利。周耀旗的学生们经常看到，老师总会背着双肩包，骑着一辆自行车上下班，像是一个刚毕业的同龄人。![]()
周耀旗终于完成了一个心愿，妻子在他回国大半年后也回来定居了。他笑着讲，“毕竟筑巢才能引凤，安居会更乐业。”这些年里，因为他的工作调动，妻子和两个女儿也经常换工作和学校，从美国转战各地再跟随到澳洲。和周耀旗一样的是，这种颠簸非但没有让她们觉得不适应，反而让她们也在不同的环境里，看到了不同的世界，沉淀出不同的人生。妻子放弃了汇丰美国总部工作，重新考取教育硕士，改行中文老师，找到了自己最热爱的汉语教学事业。两个女儿则分别去了哈佛和MIT，一个成为了父亲的校友，一个圆了父亲的MIT梦。![]()
周耀旗一家人在二女儿高中毕业时的合影
在人生的即将到来的60岁，周耀旗说起自己的倒霉处，时不时升高语调，眼睛笑成两个扇形，对得失看得开阔。他总拿一句话与家人共勉，“Growing old along with me, the best is yet to be.”周耀旗将它翻译为，好戏在后头呢。回头看，如果不是32岁，转行去做了生物计算，或许周耀旗还在研究液体统计理论。如果不是30岁，下定决心从朋友的创业公司搬出来，或许周耀旗每天还是“稀里糊涂做一些重复性的东西”。如果不是21岁，大学最后一年被系里拉去“充壮丁”考出国研究生，或许周耀旗毕生都在研究化学物理。在博客里，周耀旗几乎把过往四十年的经历都写了出来，也经常在落笔后，回想“当年如果没做那个决定，结果会不会又有点不一样？”三十多年的岁月里，周耀旗的顿挫波折，总与生物信息学的跌宕起伏交织在一起。正如在浪潮中，总会涌现出一批前仆后继的学者，如李明、潘毅、徐鹰、许东，他们八十年代求学海外，见证了生物信息学的从无到有，成为最早扛起学术大旗的一群人。新世纪前后，又有许锦波、韩敬东、彭健、唐建等一批计算、医药、AI背景的后辈，接过老一辈的接力棒，沿承着学科脉络。三十载里，他们见证了生物信息学的大火、忽视、革新，坐过冷板凳、也站过聚光灯，但无论如何，他们推动了一个生物科技时代的到来。这是他们人生中的三十年，也是一个时代和学科的三十年。1993年，中国参与人类基因组计划，生物信息学科迎来大爆发。在近三十年的时间里，一大批生物、化学、物理、计算等专业的学者，前仆后继加入到学科的产研建设，那是一个灵感迸发、情谊绵长的年代，也是一个走出质疑、迷茫的年代。目前，雷峰网启动《生物信息学的三十年往事》专题，将陆续推出徐鹰、潘毅、周耀旗、许东、唐建等新老学者的人物故事，记录光辉岁月，以照后人之路。![]()