Nature背靠背！可能先前的研究都错了，上海交通大学曹骎等发现额颞叶变性的的淀粉样蛋白不是TDP-43

FUTURE | 远见

FUTURE | 远见 闵青云 选编

2022年3月28日，加州大学洛杉矶分校David S. Eisenberg团队（上海交通大学曹骎等为第一作者）在Nature发表题为"Amyloid fibrils in disease FTLD-TDP are composed of TMEM106B not TDP-43"的研究论文，该研究从四名患者的大脑中提取了淀粉样蛋白原纤维，代表了五个 FTLD-TDP 亚类中的四个，并通过冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 确定了它们的近原子分辨率结构。

额颞叶变性 (FTLD) 是仅次于阿尔茨海默病和帕金森病的第三大常见神经退行性疾病。FTLD 通常出现在 45-64 岁的人群中，表现为行为改变或语言技能逐渐下降。亚型 FTLD-TDP 的特点是某些临床症状和 TAR DNA 结合蛋白 (TDP-43) 免疫反应性检测到的病理性神经元包涵体。

出乎意料的是，所有检查的淀粉样蛋白原纤维均由跨膜蛋白 106B (TMEM106B) 的 135 个残基 C 末端片段组成，这是一种溶酶体膜蛋白，以前被认为是 FTLD-TDP 的遗传风险因素。正如免疫金标记所揭示的，除了 TMEM106B 原纤维外，还存在大量非纤维状聚集的 TDP-43。总之，该研究的观察证实 FTLD-TDP 是一种与淀粉样蛋白相关的疾病，并表明 FTLD-TDP 中的淀粉样蛋白与蛋白 TMEM106B 相关，而不是 TDP-43。

另外，2022年3月28日，剑桥大学Sjors H. W. Scheres团队在Nature在线发表题为"Age-dependent formation of TMEM106B amyloid filaments in human brains"的研究论文.

该研究使用冷冻电子冷冻显微镜 (cryo-EM) 结构测定来显示溶酶体 II 型跨膜蛋白 106B (TMEM106B) 的残基 120-254 也在人脑中形成淀粉样蛋白丝。该研究确定了来自 22 名具有丰富淀粉样蛋白沉积的个体的多个脑区的 TMEM106B 细丝的冷冻电镜结构，包括散发性和遗传性 tau蛋白病、Aβ-淀粉样蛋白病、突触核蛋白病和 TDP-43 蛋白病以及来自没有或仅有少量淀粉样蛋白沉积物的神经正常个体。TMEM106B 细丝与 29 kDa 肌氨酸不溶性片段和球状细胞质内含物的存在相关，如通过对 TMEM106B 的 C 末端区域特异的抗体检测到的。TMEM106B 细丝在较年长但不是较年轻的神经正常个体大脑中的鉴定表明它们以年龄依赖性方式形成。

淀粉样蛋白的病理沉积与 50 多种全身性疾病和神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白-β 和 tau、帕金森病中的 α-突触核蛋白和 II 型糖尿病中的 hIAPP（或胰淀素）。冷冻电镜技术的最新进展使科学家能够确定从患者组织中提取的淀粉样蛋白原纤维的近原子分辨率结构。来自离体原纤维的结构信息提供了对疾病分子特征的深入了解，并可以指导旨在预防、延迟或逆转淀粉样蛋白疾病中蛋白质聚集的治疗方法的设计。

在 45 至 64 岁的 100,000 人中，约有 81 人患有 FTLD 导致早老性痴呆。FTLD 在临床上表现为社交行为和语言能力障碍。FTLD 的主要亚型以包含 TDP-43 的神经元包涵体为特征，称为 FTLD-TDP，约占所有 FTLD 病例的 50%。根据 TDP-43 包涵体的形态和神经解剖分布，FTLD-TDP 进一步分为 A 型至 E 型；每种类型都与不同的临床症状相关。

来自 FTLD-TDP 供体 1 的 TMEM106B 原纤维的冷冻电镜结构。｜ 图源：Nature

尽管 FTLD-TDP 的定义性神经病理学特征是对泛素化、过度磷酸化 TDP-43 沉积物的免疫反应性，但尚未对 FTLD-TDP 大脑中的淀粉样蛋白原纤维进行结构研究。

在这里，该研究从被诊断为 A 到 D 型 FTLD-TDP 的四名供体中提取了淀粉样蛋白原纤维，并通过冷冻电镜确定了近原子分辨率结构。通过原子模型构建、质谱分析和蛋白质印迹，该研究证实这些原纤维是由 TMEM106B 形成的，TMEM106B 是一种先前被确定为 FTLD-TDP 遗传风险因素的蛋白质。总之，该研究揭示了 TMEM106B 在 FTLD-TDP 中的淀粉样蛋白生成性质，并将注意力集中在以前与淀粉样蛋白病症无关的蛋白质上。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04670-9

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04650-z

--iNature

延伸阅读

01 上海交大金贤敏团队受邀在Nature Photonics发表新闻观点：集成光量子芯片创新推动量子计算与量子模拟

02 中科大郭光灿团队发PRL，首次观测到多体量子导引的非单配性共享关系

03 武汉大学接连在《物理评论快报》发表两项重要研究成果

FUTURE｜远见

End