杰华生物冲刺世界级生物医药企业，技术平台护航原创新药

新冠肺炎全球肆虐之际，治疗慢性乙肝的乐复能却“阴差阳错”地引起了关注。

近日，中南大学湘雅二医院龚国忠教授、长沙市第一医院谢元林教授团队、中国疾病预防控制中心谭文杰教授团队联合研究显示：杰华生物的乐复能可在细胞水平抑制新冠病毒复制，具有强大的抗病毒活性。而中国工程院院士、香港大学袁国勇教授的研究也显示出乐复能在治疗新冠病毒上优势明显。

乐复能是何方神圣？这款治疗慢性乙肝药物何以能在新冠肺炎防治上得到权威专家认可？其背后的杰华生物又是一家怎样的公司？

齐鲁财研社第30期

撰文/©王山

编辑/©西蒙

审校/©徐佳

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“只做原创新药”

在灵魂拷问乐复能之前，杰华生物和其创始人刘龙斌显然是需要了解的重点。

刘龙斌最早毕业于中南大学湘雅医学院，此后先后在日本帝京大学研修、加拿大皇后大学攻读博士学位、加拿大麦克马斯特大学从事博士后研究。1995年，30岁出头的刘龙斌博士已经拿到美国麻省医学中心教授的头衔。

不断的进阶研修固然丰富了刘龙斌的学识，但更重要的是让其开阔了视野。作为改革开放后第一批留学生，刘龙斌踏足北美时，适逢西方基因重组技术蓬勃发展。

“这也是中国人第一次有机会与西方发达国家同步掌握生物技术知识。当时在美国学术机构和各大药业公司，从事领先生物技术研究的中国留学人员比比皆是。”刘龙斌回忆说。

而更令其印象深刻的是，一家又一家医药公司凭借1至2个原创生物新药就跻身“千亿俱乐部”，这对刘龙斌产生了不小的冲击，随后，他决定自己创业。

图片来源：杰华生物官网

2001年，海外归来的刘龙斌利用自有资源创立了杰华生物。公司成立伊始，刘龙斌就定下通过技术上真正的原创研究，开发拥有完全自主知识产权的生物新药战略。

“杰华生物选择只做全新结构的生物大分子药物研究发明，绝不做跟在欧美公司后面进行‘微小修改、规避专利’的所谓‘新药研究’。”

但实际上，在创立杰华生物并决定专注“原创研究”之前，刘龙斌的第一桶金却是来自仿制药。

上世纪90年代，刘龙斌在中国境内利用美国的技术做出仿制药，然后销往没有专利保护的国家，这种经历也为以后做生物创新药打下产业基础。

2001年之后，刘龙斌与仿制药彻底切断，进入原研药领域。彼时他认为，仿制药为主最大的作用在于满足人民群众的基本用药需求。但随着经济发展，人民群众的健康需求也随之上升，很多重大疾病不能再等待西方提供药物，这也是刘龙斌和杰华生物决定专注原创研究的初心。

但要做中国生物新药研究先行者，谈何容易？杰华生物和刘龙斌首先便要面对原有法规、体系，以及专家学者和技术审评人员经验等方面的挑战。

“比如，做原创新药就意味着工艺和标准完全要和国际接轨，这样的模式在国内完全没有经验可循。当时我们和中国食品药品检定研究院用了一年时间，一点一点制定出标准，此后又花了10年的时间才最终定型。”刘龙斌说，“这样的工艺标准至少增加了一半的成本，但好处是完全符合国际标准，产品一出来即可以和国际接轨。”

经过长达7年的研发，新药制剂——乐复能成功面世，为掌握药效，刘龙斌带领研发团队在自己身体上率先注射。“传统药物的抗病毒活性剂量为500万IU/支，‘乐复能’则能达到10倍。传统药物若注射到这个剂量，必然产生抽搐等不适症状，而‘乐复能’在当时并未引起任何不适，说明药效高且非常稳定。”刘龙斌说，这样的注射已记不起进行了多少次。

通过18年的努力，2018年4月“乐复能”新药证书获批，5月份开始产业化。同一时间，杰华生物企业估值一举冲上26亿美元，成为山东首家硬科技独角兽企业、中国首家原创生物新药独角兽企业。

蛋白质技术平台保证乐复能疗效

在海尔工业园不远处的青岛市崂山区科苑纬三路，杰华生物的生产基地便位于此，2016年7月该基地正式投入批量生产，此次疫情备受关注的乐复能即在此生产。

基地共分三层，每层15000平方米，每层高7米，为夹心结构，发酵、纯化、包装、灌装设备一应俱全，关键设备多是日本、德国厂家生产。据介绍，该基地车间一年可以生产8000万支药品，每支价格为325元，也就是说，产值在260亿元左右，这还是公司产品纳入医保降价43%之后的产值。

在杰华生物一间会议室内，来自美国的多份专利证书悬挂在墙壁上。而这些专利证书来自于杰华生物的三款药物——Novaferon、Nova-EPO、Nova-GM-CSF，据介绍，上述三款药物已获得美国、欧盟、日本、中国等主要国家一百多项发明专利授权。Novaferon、Nova-EPO拥有亚洲地区的不可撤销的专利授权；而Nova-GM-CSF 拥有不可撤销的全球专利授权。

Novaferon即为乐复能，也是杰华生物此次最为引人关注的产品。“Nova”在英文里面是创新的意思，这符合刘龙斌一直所强调的“原创新药”理念。在这一理念之下，在乐复能长达18年的研发历程中，杰华生物收获了多个“第一”：乐复能是国内第一个原创蛋白质新药，是30年来世界上首个全新种类乙肝治疗新药，是中国药典委员会首次在世界卫生组织之前命名的新药，也是山东省14年来第一个1类新药。

图片来源：杰华生物官网

在乐复能之前，乙肝疫苗虽然能提供近90%的免疫保护效力，但患者的治疗难度更大。相关数据显示，使用干扰素和核苷类抗病毒药物对e抗原阳性的乙肝患者进行治疗，9-12个月以后，e抗原转阴率一般在20%至30%左右。相较之下，“乐复能”治疗慢性乙肝的临床数据显示了更优的效果，治疗3个月就达到了e抗原转阴率30%的疗效，治疗6个月达到40%疗效，治疗9个月达到约50%的疗效。

乐复能何以具备如此优异的疗效？答案就在于基因改组技术（DNA shuffling）。

上世纪90年代美国科学家发现了上述技术，当时该技术被学术界寄予厚望能发现疗效提高的蛋白质新药。然而，发明人公司受限于筛选环节的技术障碍最终未研发成功一个生物新药，直到2018年诺贝尔化学奖得主将该技术应用到了工业领域，才再次进入了公众视野。

杰华生物的技术核心突破主要是在承接DNA Shuffling技术体系基础上在筛选环节获得颠覆性技术突破，使得从成千上万个重组蛋白中筛选出来高功能、副作用小的改构蛋白分子成为了可能。这让“乐复能”在“实验室基因定向进化技术”基础上，成为世界上首个研发成功的蛋白质新药。

以此技术体系为核心，杰华生物形成了独特的高效蛋白质技术平台，这被视为杰华生物两大“蛋白质技术平台”之一，另一个则是“长效蛋白质技术平台”，杰华生物研发的长效蛋白质技术——突变免疫蛋白融合技术已经获得美国发明专利，在此专利技术平台上研发的2个长效蛋白质新药分子也获得了全球发明专利，目前数据显示优于欧美同类产品的临床指标。

而这两大“蛋白质技术平台”共同保证了杰华生物优异的药物疗效，刘龙斌表示，平台的最大价值在于可以利用同样的逻辑扩大应用场景与领域从而研发出更多的新药，可以为其他不同疾病研发领域的制药公司提供研发外包服务，从而极大提升平台的商业价值。

刘龙斌曾强调，与目前PD1/PDL-1的不同，乐复能是更广谱的免疫治疗药物，治疗潜力覆盖肿瘤、病毒、自身免疫性疾病，具有很大的临床应用前景。目前，杰华生物正在研发抗病毒抗肿瘤活性更高的第二代乐复能产品，预期未来会有更多疾病治疗领域蛋白质药物的研发取得突破。

借力科创板

目标世界级生物医药公司

“埋头苦干20多年，如今离梦想的距离只隔最后一环，杰华生物正在启动美国FDA和欧盟EU的新药临床试验工作，希望公司近年能有一个新药进入欧美主流市场。”乐复能上市时，刘龙斌感慨道。

至于杰华生物未来的发展，刘龙斌认为，只做原创新药研发是杰华生物的宗旨，公司将继续以“创新为人类健康”（Innovation for human health）为愿景，努力前行。

然而，通向世界级生物技术企业的路径并非朝夕之功，刘龙斌希望能在此过程中先完成一个小目标——登陆资本市场，并借此实现世界级生物技术企业的终极目标。

早在2018年5月25日，刘龙斌就曾公开表示公司一直在资本市场寻求机会，目标是港股或者A股，争取在2018年底到2019年上半年间完成IPO。2018年9月11日，刘龙斌在接受媒体采访时再次透露，企业已经启动上市进程，并准备在2019年登陆港股。

此后，由于科创板的原因，杰华生物改变了上市计划，2019年12月31日，公司在青岛证监局进行辅导备案登记，拟开启科创板冲刺之路，再登陆港股实现两地挂牌。

对于冲刺科创板之路，杰华生物还是非常有底气的。对标目前国内多数仍处在研发阶段尚未形成收入，或者主要承接国际大公司产品在中国市场的临床开发与后期市场推广分享权的公司，杰华生物目前已经是一家产生规模收入、规模利润、规模正现金流的新药研发企业了，而后续在研生物新药潜力还很大。

“从此前的评选及估值来看,独角兽企业多分布在电子商务、互联网金融、交通出行等领域,杰华生物则拥有硬科技属性和高层次人才创业特色,是硬科技独角兽企业。按照目前的发展态势,预计杰华生物一两年内的估值将达到100亿美元，成长为超级独角兽。”北京市长城企业战略研究所副总经理徐苏涛曾表示。

如果从另一个维度来看，杰华生物的估值可能会更高。目前来看，治疗主要疾病的NCE类药物会为研发公司的价值带来质的飞跃，比如，拥有2个生物新药的公司Amgen（安进公司），其市值已超千亿美元；Biogen（百健公司）成功研制1个生物新药，其市值也逾450亿美元。

不过，对于这一问题，刘龙斌表现得非常坦然：“既期待，又紧张，闯关科创板，是公司锤炼二十余载的答卷，能有多少分，都交给市场研判。”

这份坦然之外，是刘龙斌及杰华生物对自己原创新药研发的信心。乐复能成功发布之后，刘龙斌曾雄心勃勃地表示：“我们相信，杰华生物的第二个、第三个创新生物新药研发过程应该会极大地缩短。我们的新药销售、新药研发的不断成功，会助推杰华生物在不远的将来进入世界一流生物医药公司的行列，成为中国生物产业的旗舰。”

更令人兴奋的是，这一目标或许不会太远，根据刘龙斌的规划，杰华生物未来将凭借技术平台体系所赋予的持续不断的新药研发能力，争取5-10年内成为一个世界级的生物技术企业。

刘龙斌的心愿是，以杰华生物的成功证明中国人可以像IT产业一样，创立出世界级的大生物药业企业，为健康中国贡献力量。

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凤凰网青岛综合

来源：界面山东

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