全面认识大脑动静脉畸形 看这篇文章就够了

转载自：神外时间

动静脉畸形是由一团动脉、静脉及动脉化的静脉样血管组成，其间无毛细血管。美国加州大学神经外科学 Michael 教授，在 Nature 杂志上对动静脉畸形进行了详细的描述。

看了本文，你会对大脑动静脉畸形有全面而深入的认识（文章有点长，但值得花费 10 分钟仔细读一遍）。

流行病学

据估计动静脉畸形的患病率约为 50/100，000。随着影像学技术的发展，未破裂动静脉畸形的检出率逐年升高，而破裂动静脉畸形的发病率一直维持稳定。

动静脉畸形常发生在 20-40 岁之间的年轻人群中，一半的患者表现为颅内出血，其余患者表现为部分性或全面性癫痫发作、头痛、局灶性神经功能缺失或无症状。

动静脉畸形未破裂之前，出血率非常低，一旦破裂，每年的出血率将会升高 5 倍。

破裂出血的危险因素包括：年龄增大、种族、深部静脉引流、畸形位置较深、既往出血史。而病灶的大小、幕下病灶、合并未破裂动脉瘤等，能增加未治疗患者出血的风险。没有证据证明，女性在怀孕及围产期破裂出血的几率增加。

总的来说，动静脉畸形引起的颅内出血，相比其他而言，后果不是很严重。但是，既往发生过出血的患者，长期的死亡率高于未破裂出血的患者。而未破裂患者如果不预防治疗，短期内有可能发生卒中和神经功能缺失。

病理生理学

动静脉畸形发生的病理机制目前尚不清楚，可能与先天发育关系比较密切。胚胎时期，动脉和静脉直接沟通，如果出生后这种情况持续，动静脉畸形的发生将会提高。这可能与基因变异引起信号传导有误有关。另外一种学说认为，动静脉畸形与动静脉瘘相似，与创伤有关。

1. 动脉和静脉的形成

正常的动脉和静脉在末梢通过毛细血管连接。这种毛细血管作为一种控制系统，对维持血管内的稳定性至关重要。

图 1. 正常血管结构和动静脉畸形简明示意图

循环系统的发育是多能成血管母细胞经过分化，形成成熟的血管内皮细胞。原始的血管床在血管形成因子的作用下，逐步形成了动脉，静脉和毛细血管。不同阶段，在不同成血管因子的作用，才能确保形成功能不同的动脉，静脉及毛细血管。

血管内皮生长因子（VEGF）是调节血管生成的重要因子。它的功能通过 VEGF 受体介导，并需要其他的辅助受体调节。VEGF 协同受体 NRP1 表达于动脉内皮细胞，主要参与动脉的分化。Ephrin B2 和 Notch 家族也表达于动脉内皮细胞中。Notch 家族是确认动脉的主要标志，被 SHH 激活后，可以刺激 VEGF 的表达。叉头转录因子 FOXC1/FOXC2 与 Notch 信号通路相互作用，调节 Notch 目的基因的表达。

图 2. 动静脉在正常生理状态下分化的分子机制 

静脉内皮细胞的形成也有多种特异因子的参与。认为静脉内皮细胞的形成，是缺乏动脉调节因子的结果。然而，现在的研究发现，静脉内皮细胞的形成，直接受 COUP-TF2 的影响。COUP-TF2 的表达，抑制了动脉相关基因的表达，促进了静脉标志性受体 EPHB4 的表达。

2. 动静脉畸形综合征

大多数的动静脉畸形以散发存在为主，没有明确的基因背景。偶然发现的遗传性动静脉畸形综合征，为动静脉形成阶段中参与的重要信号通路揭开了神秘的面纱。

遗传性出血性毛细血管扩张症即 Osler-Weber-Rendu 综合征，最常见的临床表现为鼻衄，也可发生颅内出血，是早期发病率和死亡率较高的原因。这种疾病认为，基因在控制动静脉形成过程中发挥重要作用。TGFβ 是遗传性出血性毛细血管扩张症的主要责任基因。

最新的研究发现，BMP9 在动静脉畸形和毛细血管扩张症患者中发生了基因突变；抑制 VEGF 信号通路可以明显的提高遗传性出血性毛细血管扩张症患者的预后。

内皮糖蛋白和 ALK1 是血管形成的重要因子。小鼠实验中观察到，Eng 和 Alk1 失活，导致动静脉畸形或胚胎期死亡。用血管生成因子刺激 Eng 和 Alk1 缺失的小鼠，仅导致动静脉畸形的形成。

毛细血管扩张症患者中常观察到，经常发生损伤的部位如脸部，唇及手指更容易受累。这种损失反应学说认为，动静脉畸形的表型受多种因素的影响，包括成血管因子和炎症因子的激活，基因易感性（尤其是遗传性 ENG 和 ALK1 失活）。

毛细血管发育障碍—动静脉畸形综合症是另外一种基因异常引起的颅内动静脉畸形，主要是 RASA1 基因突变。研究认为，RASA1 与下游的 EPHB4 作用，引起动静脉畸形。动物实验中，提高 mTORC1 活性，能够增强血管的表型。这说明：mTOR 抑制剂有可能在未来，用于治疗毛细血管发育障碍-动静脉畸形综合征。

另外，Sturge–Weber 综合征患者体细胞内，检测到 GNAQ 基因突变。GNAQ 参与调节 G 蛋白偶联受体。GNAQ 突变后，GTP 酶活性降低，导致 MAPK 活性升高。而 PI3K–AKT 信号通路抑制 MAPK 的表达，有利于静脉的形成，这是动静脉畸形形成的另外一种机制。

图 3. 动静脉畸形形成的病理生理学假说及 ALK1 在动静脉畸形形成过程中的作用（注释：Homozygous loss of function，纯合子功能缺失；Somatic endothelial cell，内皮细胞；Bone-marrow-derived cell，骨髓源性细胞；Angiogenesis，血管生成；response to injury，损失反应；Initation of AVM，动静脉畸形形成机制启动；Inflammation，炎症反应；Haemodynamic changes，血液动力学改变；AVM progression，动静脉畸形进一步进展）

3. 基因

基于多种综合征中基因的影响，已经对参与动静脉畸形的多种基因进行了研究。非编码基因 ALK1 多态性可见于散发动静脉畸形，其他的基因还有 ENG，ITGB8，IL1B，ANGPTL4，GPR124，VEGF，MMP3。但这些基因的突变与散发性动静脉畸形的发生是否相关仍不能确定。而染色体 9q21 改变与动静脉畸形密切相关，该部位决定了血管的表型，解释了动静脉畸形的发生与动脉瘤发生的联系。

遗传是否使患者容易发展为动静脉畸形，仍在研究中。可以肯定的是，基因修饰可以影响疾病的严重程度、临床病程、治疗效果。预测疾病的病程和对治疗的反应，具有实际的临床意义。寻找能够预测未破裂或未治疗动静脉畸形患者出血的生物标志物意义重大。

IL6，IL1B，EPHB4 可以作为预测散发人群出血的候选基因。APOE，ε2 等位基因，TNFA238 G>A 等位基因使再破裂的风险升高。BDNF 中 Val66Met 的变异与脑血管疾病的预后相关。另外，多项实验证明，炎症因子参与了动静脉畸形的病理生理过程，再次支持了损失反应学说。

未来，动静脉畸形的临床治疗目标在于，制定能够特异的预测病程和治疗效果的量表。个人基因组测序时代的到来，使动静脉畸形的基因型研究和风险因素评估更加深入。

4. 病理生理

动静脉畸形除了能破裂出血外，可以影响周围的正常脑组织。研究发现，病灶周围的脑组织处于低灌注状态，后期病灶周围的毛细血管血管可以扩张，新生血管形成。新生的血管不同于动静脉畸形病灶团。

位于表浅的畸形，可以是缺氧状态下，刺激硬脑膜血管形成，因此，动静脉畸形的根治应包括颈外动脉系统的断流。周围脑组织同样受充盈静脉的影响，表现为认知能力下降、癫痫、神经功能缺失。

软脑膜扩大引流是正常静脉引流受限的表现，增加了癫痫发生的风险。直接引流入静脉窦虽不会影响正常的回流和癫痫，但容易发生脑积水和认知能力下降。DSA 可以表现为病灶周围假静脉炎。总之，病灶与脑组织的相互影响处于动态变化中。

脑血管增生是典型动静脉畸形的一种极端变异。常发生在年轻女性中，特征性症状为癫痫发作。MRI 表现为正常脑组织内，异常的血管交织存在，范围比较弥散，体积较大，供血动脉和引流静脉相对正常，可以与动静脉畸形相鉴别。脑血管增生的自然病史相对良好，但采取干预治疗动静脉畸形时，需要注意这种现象的存在。

诊断、筛查和预防

1. 年龄相关性诊断

脑动静脉畸形在各年龄组人群中症状和诊断方法不同。对于新生儿和婴幼儿人群，动静脉畸形其罕见。影像学表现为动静脉瘘，正常脑组织体积相关缩小，是手术的明确指征。高流量的动静脉瘘能够引起临床症状，如心功能衰竭，盗血相关神经功能障碍，局部脑组织缺血，癫痫。

图 4. 产前产后颅内软脑膜动静脉瘘的诊断。PICA，小脑后下动脉。

对于儿童和青年人群，动静脉畸形团之间缺乏毛细血管结构。CT、MRI、DSA 均可见粗大的供血动脉和引流静脉。

在成人人群中，动静脉畸形的诊断需要仔细分析病灶和周围脑组织的关系。CTA，DSA 常用于确定破裂出血源。MRI 用于未出血症状性人群。DSA 仍是确认供血动脉，引流静脉及畸形血管团的金标准，为准确的分级和治疗提供基础。

2. 影像学技术

（1）CT

怀疑颅内出血人群首先 CT，一旦出现确定，立即行 CTA 检查，明确有无潜在的动静脉畸形存在。CTA 可以确定出血点的部位。现代 CT 技术能够提供脑灌注和病灶周围异常灌注的信息。

功能性盗血是病灶周围脑组织内的血液逆流入畸形血管团内，打破了正常脑功能。CT 表现为局部脑血流、血流容积、平均通过时间均有所降低，患者常有癫痫的表现。

其次为缺血性盗血，特征为脑血流降低，血流容积和平均通过时间增加，是因为与邻近血管发生了分流的原因。这类患者常表现为局部神经功能缺失。

还可以见到异常的静脉充盈，血流容积和平均通过时间明显增加，是动静脉畸形中高灌注的引流静脉引起，表现为进展性神经功能缺失。

（2）MRI

MRI 常用于动静脉畸形的筛查。MRI 能够清楚的显示动静脉分流和病灶周围脑实质的结构。MRA 上可以看到不同程度扩张的供血动脉，有时可以在供血动脉上发现动脉瘤的存在。同时 MRI 也是发现既往出血的方法。

动静脉畸形很少产生占位效应，除非充盈的引流静脉压迫了邻近的脑实质和脑脊液循环通路。非出血性症状患者中，病灶周围水肿的形成常与静脉内血栓的形成有关，表现为进展性神经功能障碍、头痛、癫痫。

图 5. 供血动脉假性动脉瘤形成并出血

MRV 能够明确有无静脉梗阻，静脉扩张或血栓形成。软脑膜扩张引流的形成使慢性静脉性缺血和癫痫的发生风险升高。皮层表面静脉引流的缺失可能是血栓形成的表现，常继发深部静脉引流代偿，认为这是一种不稳定的病态。患者长时间静脉高压的存在，常表现为双侧、对称性基底节和皮层下钙化。

（3）DSA

动静脉畸形血管形态的分析，可以明确供血动脉的数量和来源，以及发现血流相关性动脉瘤。可见到两种形式的动脉供血，即直接供血，供血动脉直接终止于畸形血管团；间接供血，畸形血管团由供血动脉的小分支供血，或供血动脉经过正常脑组织末梢循环供血。直接供血动脉常为巨大的皮层动脉或小的穿支血管。

供血动脉上动脉瘤的形成，与剪切应力的增加有关，是血管脆性增加和出血发生的危险因素。动脉瘤可以通过治疗动静脉畸形治愈。畸形血管团内的动脉瘤常缺乏血管壁，体积较小，可以通过栓塞治疗。

动静脉畸形静脉部分的评估需要考虑到其解剖特点。引流部位（表浅，较深或混合存在），引流静脉是否有狭窄、扩张或相关静脉窦的狭窄和梗阻。深部静脉引流是出血的高危因素，也为手术治疗带来困难。

（4）筛查和监测

关于应用影像学技术筛查和监测动静脉畸形患者的证据尚不充分。不同国家，对怀疑遗传性毛细血管扩张症的患者及家族成员进行筛查力度不一。北美国家推荐对高危婴儿开始筛查，每 5 年一次，直到 45 岁。

散发动静脉畸形保守治疗的患者，推荐每 5 年进行一次 MRI 监测，直到 65 岁。监测过程中如果出现新的症状，需要及时检查。CTA，DSA 对临床状况稳定的患者没有很大的随访价值。散发动静脉畸形患者治疗后的影像学随访意义重大，尤其是栓塞和放射治疗后的患者，MRI 是首选方法。推荐儿童患者在完全切除后，间隔 5 年行一次血管造影，是因为该人群复发的可能性最大。

分级和分类

分级系统是描述动静脉畸形重要的方法。其目的在于避免手术切除术后出现手术并发症和神经功能障碍，手术医生可以根据分级评分预测手术风险。这种分级系统的意义不仅在于能预测手术风险，还能简单的描述动静脉畸形的病理过程。Spetzler–Martin 分级系统因简单实用被广泛采用，主要涵盖了畸形的大小，邻近是否有重要功能区及引流静脉的类型。

Spetzler–Martin 系统中并没有包括影响手术选择和预后的所有因素。年龄，出血表现及病灶的致密度也有重要意义，Lawton–Young 分级系统考虑到了这些因素，它是对传统 Spetzler–Martin 分级系统的补充。

表 1. 动静脉畸形分级系统

最近，一项新的动静脉畸形分类系统被提出，根据其在脑内位置的不同可以分为 7 类：额叶、颞叶、顶枕叶、脑室、深部中央区、脑干、小脑。每种分类中，又根据病灶位于大脑表面或其他重要功能区，分为 4-6 种亚型。

应用这种分类系统，可以将动静脉畸形简化，每一型都有自己特有的供血动脉、引流静脉、重要功能区、手术方式和治疗方案。

治疗

动静脉畸形患者的治疗主要有保守治疗和侵袭性治疗。目前，尚无有效的药物可以预防出血，但是相关性癫痫可以用抗癫痫药物控制。

1. 显微手术

就显微手术的角度而言，任何的动静脉畸形都可以通过以下步骤达到切除：暴露，蛛网膜间分离，确认引流静脉和供血动脉，软脑膜间分离，脑实质间分离，室管膜下或深部组织间分离，最后完整切除。

手术中骨窗应该足够大，为供血动脉和引流静脉的确认提供方便。在显微镜下进行蛛网膜间隙分离，打开侧裂池，沟通各脑池。蛛网膜间分离的范围是影像与手术所见共同决定的。

保证手术成功的关键在于，在切除畸形前，保证引流静脉的完整性。术中血液流出受阻会发生破裂出血，导致血管团内压力升高。没有确切的办法能够应对这种出血，因多发出血点的存在，填塞或控制性降压效果不佳；供血动脉太多，以至于吸引也不能有效的控制。

图 6. 动静脉畸形显微手术示意图（注释：Draining vein，引流静脉；Feeding artery，供血动脉；PreFrA，额前动脉；PreCenA，中央前动脉）

另一个需要遵守的原则是，尽可能的在靠近畸形团处断流动脉。近段断流动脉容易使其远端的分支受累，术后梗塞的发生增加。但是靠近病灶断流动脉，畸形血管团出血会增加。

动静脉畸形的近段有几种类型的供血动脉：终末动脉或直接供血动脉、转运动脉或间接供血动脉、穿支动脉、脉络膜动脉。每种动静脉畸形都有自己特异的供血动脉，手术中完整的断流动脉是成功的核心。

2. 血管栓塞

血管内介入治疗动静脉畸形对婴幼儿意义重大。这些人群因动静脉瘘，严重的循环障碍及进展性脑缺血发作，需要急诊干预。对于儿童和青年患者，血管内介入常作为显微手术的辅助治疗方法，因为这部分人群常发生出血，需要手术切除的同时清除血肿。术前栓塞的目的在于闭塞出血源，减少供血动脉的血流。只有很少的患者，可以通过血管介入治愈。

认为，栓塞直接供血动脉是相对安全的，而间接供血动脉的栓塞并不采用。注射生物胶是常用的栓塞方法，但合并有动静脉瘘的患者，有发生静脉堵塞出血的风险，这种情况下，可以使用弹簧圈。对有多条供血动脉的小型或中等大小的畸形，Onyx 栓塞能够明显的提高治愈率，但是相应的风险也升高。

合并有动脉瘤的动静脉畸形，优先处理引起症状的病灶。在一项纳入 662 名动静脉畸形患者的研究中，305 名同时合并有动脉瘤，这部分患者再出血的发生率明显升高。因此，需要重视合并有动脉瘤的动静脉畸形患者。

血管内介入治疗的地位将会越来越重要，随着栓塞材料和导管系统的不断更新，未来的治愈率会越来越高，而并发症会明显降低。

3. 放射治疗

立体定向放射治疗将一定的放射线精确的射向目标部位，目的在于使动静脉畸形的血管腔闭塞。立体定向放射治疗因风险小而治疗效果满意，越来越受关注。其风险主要在于达到最大闭塞程度前存在较长的潜伏期；另外邻近的正常脑组织功能常受影响。

立体定向放射成功闭塞畸形血管依赖于，准确的确认动静脉分流部位。其并发症主要与放射剂量有关。动静脉畸形的血流量也能影响闭塞的效果。因此，治疗时需要权衡效果与风险。

基于放射风险与闭塞率的研究，目前提出了分期放射治疗的概念，尤其是对于大型的动静脉畸形，可以将畸形分割为如干个小的病灶，多个病灶同时给予安全剂量的放射。一旦出现不良反应，应给予糖皮质激素、维生素 E、己酮可可碱、贝伐单抗、抗凝及高压氧等综合治疗。

大型或复杂的动静脉畸形，不适合手术治疗时，可以选择血管内介入联合放射治疗。介入治疗可以减小病灶的体积，对放射治疗更敏感。而有时介入治疗仅能降低血流，对病灶的大小影响不大，这种情况下，放射治疗可能效果不明显。
图 7. 动静脉畸形经放射治疗和血管内栓塞治疗后的效果

更有报道认为，放射治疗前进行栓塞可能使预后更差，介入栓塞后放射治疗的闭塞率低于单独放射治疗。一些假说认为，栓塞材料可能有放射保护的作用；另一些人认为，栓塞后能够促进血管再生，或是栓塞后不能精确的放射定位。

图 8. 立体定向γ刀放射治疗顶盖部动静脉畸形

临床研究证据

很多的研究认为，显微手术在治疗低级别动静脉畸形时，优于血管内栓塞、放射治疗。在欧洲国家，治疗主要是针对已破裂的动静脉畸形，以血管内介入治疗为主，必要时行放射辅助治疗。但是，血管内介入治疗的闭塞率仍较低，并且缺血并发症较高。

尽管低级别动静脉畸形也是放射治疗的理想对象，但是在完全闭塞之前，有 2-3 年的潜伏期，这段时间内有可能发生出血及其他放射相关并发症，故这类患者还是首选显微手术治疗。

2014 的一项随机对照研究发现，与药物治疗动静脉畸形相比，任何的干预治疗均能增加患者的卒中和死亡率。很多学者认为，这项研究尚存在不足之处，如患者的选择存在偏倚；另外，干预组中，接受血管内栓塞和放射治疗的患者占大多数，所以最终的分析结果不能否定显微手术的治疗效果。

生活质量评价

健康相关生活质量评价正逐渐用于神经系统治疗效果的分析，但在动静脉畸形治疗方面仍缺乏相关研究。目前主要使用 mRS 评分用于脑血管病治疗后的评价。SF-36 和 EuroQoL 量表在动静脉畸形中的价值正在研究之中。已有的证据表面，显微手术治疗后，mRS 小于 2 分的患者，具有良好的神经精神预后。

未出血动静脉畸形患者保守治疗后，随访 12 个月和 10 年时，98% 和 80-90% 的患者可以保持无出血；而破裂患者如果不采取治疗措施，随访 12 个月和 10 年时，无出血患者分别为 96% 和 65%。影响后期出血的因素包括：相关动脉瘤的破裂，畸形位置较深，深部静脉引流，年龄较大。

影响健康相关生活质量的因素，除了出血外，还包括癫痫  发作，神经功能缺失，头痛。

另外需要讨论的问题是，妊娠是否会增加动静脉畸形患者出血的风险。很多的前瞻性研究认为，妊娠会使出血的风险增加，因此建议，在妊娠之前需闭塞畸形血管。而另外一部分学者认为，妊娠并不会增加畸形血管破裂出血的风险。因此，这个问题仍需深入的研究。

展望

1. 手术技术方面

新的分级系统的建立，有助于选择更加合适的患者接受显微手术治疗。显微器械的改进、对动静脉畸形亚型的进一步认识、手术入路的改良、功能 MRI 的应用及重要功能区保护的重视，都将提高显微手术的治疗效果。

血管内介入的治疗效果目前已经有了很大的进步，随着栓塞材料的发展，能够达到更加满意的栓塞效果而降低缺血卒中的发生。经静脉动静脉畸形栓塞技术的发展，也将为未来血管内介入治疗带来新的改革。总之，技术的不断提升，日益凸显出血管内介入微侵袭性的特点。

2. 药物治疗进展

动静脉畸形的治疗中，药物的发展明显慢于显微手术和血管内介入治疗。至今仍无特异的药物能够用于治疗动静脉畸形。目前，药物的研究重要着眼于以下几点：阻止动静脉畸形的形成；诱导畸形血管闭塞；稳定血管，防止破裂。

研究表明，VEGFR1 具有抗血管生成的作用，VEGFR1 能够抵抗 VEGF 在动静脉畸形中诱导的血管形成，是药物治疗动静脉畸形的方法之一。贝伐单抗在动物试验中，能够抑制表皮和脑内动静脉畸形的形成。四环素和强力霉素可以抑制基质金属蛋白酶，对稳定血管，降低血管的降解意义重大。

目前，这些药物尚处于研究阶段，还未正式进入临床应用。随着对动静脉畸形基因学的研究，未来药物的设计可以根据其生物特性，对动静脉畸形的闭塞，稳定，重建等方面进行治疗。

3. 优化分类原则

Spetzler–Martin 评分与显微手术的预后有相关性，但与血管内介入和放射治疗无明显相关性。因此，有必要建立新的分级系统，用于预测介入和放射治疗后的预后。

动静脉畸形病理生理学的研究已经取得了新的进展，新的分级系统应该考虑到这些进展，如基因信息、生物标志物等。血液动力学被认为是影响破裂的确定因素，未来的分级系统也需要涵盖。

最后，Michael 教授认为，还需要研究者设计可信度更高的随机对照试验，制定干预治疗的指征。合理的研究方案和同行的评价，有利于未来的研究。更好的了解动静脉畸形，是我们治疗和预防不良并发症的基础。

本文由丁香园学术编辑 严贵忠 编译

编辑：程培训