【邦学堂】制药企业清洁生产——生产工艺篇

制药工业在生产过程中，由于药品种类多、生产技术较为复杂、污染严重，因此被人们归为高污染的行业。在严峻的环保形势下，既要保护生态环境，实现可持续发展，又要保证企业经济效应，在末端治理出现弊端的时候，我们就需要将清洁生产运用在其中，通过不断创新、改进生产工艺，从源头减少污染物的产生和排放，以实现环保、节能的目的。

制药工业的污染源主要分为化学合成类、生物发酵类（如青霉素）及中草药提取类等。其中，化学合成类的生产工艺众多，但许多工艺过程属于相同类型，归纳起来主要包括：磺化、硝化、卤化、氧化还原、酯化水解和烷（酰）基化等。因此，对于化学合成类生产工艺的改进，应从化学反应机理出发，分析清洁生产潜力，研发清洁生产技术。下面化工邦对几个工艺过程进行分析和整理，为制药企业的工艺改进提供参考。

一、磺化过程

定义：在有机物分子中引入磺酸基，生成相应的磺酸类化合物的反应。

磺化反应不仅用于合成表面活性剂、燃料、离子交换树脂等多种精细化学品，而且有机化合物经磺化后可以通过后续一系列的反应引入羟基、氨基等，是生产各种医药、农药、燃料中间体的重要反应；同时利用磺酸基的位阻特性，可以产生特定取代位的芳烃化合物。因此，磺化反应在有机合成中具有重要地位。常见磺化方法有过量硫酸磺化法、发烟硫酸磺化法、三氧化硫磺化法、氯磺酸磺化法、亚硫酸盐磺化法。

1、过量硫酸磺化法：

（1）清洁生产潜力分析：该工艺特点为反应适用性广、易于控制和选择性好。但由于磺化过程中硫酸既作反应物又是脱水剂，硫酸的浓度随着反应的进行不断降低，当硫酸浓度低于70%，磺化效果显著降低，导致硫酸利用率低。磺化结束产品分离后，产生大量的废酸，由于废酸浓度高（70%左右），同时含有芳烃类有机物，处理难度大。显然，污染物是废酸，提高硫酸的利用率是过量硫酸磺化法的重点，也是最具清洁生产潜力之处。

（2）改进：

1）共沸磺化。对于沸点较低的有机物磺化，采用过量的原料，通过共沸的方法，利用未反应的苯等有机物将反应生成的水带出磺化体系，减缓硫酸浓度下降的速度，使硫酸得以充分利用，同时减少废酸的产生量。

2）废酸再生。用低温蒸馏脱水，提高废酸浓度，回用于原生产工艺；或者高温脱水，有机物碳化除去，浓硫酸回用于生产工艺，但会产生酸性釜底料（危废）。

2、三氧化硫磺化法

三氧化硫磺化法有很多优点，如不生成水，无大量废酸；磺化能力强，反应快，生产效率高；反应生成的产品质量高，杂质少，经济合理。但三氧化硫的熔点（16.8℃）和沸点（44.8℃）温差小，液相区较狭窄，使用比较困难；且三氧化硫非常活泼，反应激烈，较难控制。因此在溶剂方面改进如下：

（1）溶剂三氧化硫磺化法：无机溶剂通常用浓硫酸，即发烟硫酸磺化法；有机溶液通常以二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、石油醚等为溶剂。

（2）有机溶剂三氧化硫磺化法：由于反应物浓度较低，因此反应相对比较温和，易于控制，有利于控制副反应，磺化剂利用率高，副反应少。从理论上讲，该法磺化过程三废产生量少，溶剂可重复使用，环境影响相对较小。

3、氯磺酸磺化法：

氯磺酸是磺化能力较强的磺化剂，磺化反应比三氧化硫温和，产品选择性好，而且几乎可以定量反应。氯磺酸的用量少，所以反应基本上不产生废酸，产物的纯度也较高。但应用时也需要注意以下几点，利于工艺使用和过程改进：

（1）由于氯磺酸遇水即分解为硫酸与氯化氢，反应剧烈，大量放热，易引起爆炸等事故，系统需严格控制无水，对操作环境要求较高。

（2）氯磺酸价格较高，要根据成本合理使用。

（3）反应对操作要求较高，投料速度或方式不妥，易发生芳磺酰氯等副反应。

（4）反应过程产生HCL尾气，需配备相应的处理装置。

二、硝化过程

定义：在芳烃等有机物上引入硝基的反应，称为硝化过程。

硝化过程在有机合成中具有重要的地位，硝基化合物具有广泛的用途，主要有以下几个方面：

（1）作为有机合成重要的中间体，用于合成胺、偶氮化合物、羟胺、酚类等；

（2）硝基化合物具有一些特性，比如着色力、增强药效等，因此广泛用于燃料、医药、农药等行业；

（3）硝基化合物可以用作特殊的溶剂或温和的氧化剂；

（4）多硝基化合物应用于军工等领域。

1、固体酸催化硝化过程分析与改进：

（1）采用强酸性阳离子交换树脂或硅系列固体酸，代替硫酸作为催化剂。由于空间位阻的影响，对位产品选择高。

（2）固体酸催化硝化反应温和，产品选择性好，产物易分离，几乎不产生废酸，具有明显的环境优势，但固体酸的热稳定性有待进一步提高。

（3）采用非均相催化，原料和产物与催化剂分离容易，通过设计合理的反应器，可以使反应连续进行。

2、乙酰硝酸酯硝化过程分析与改进：

采用发烟硝酸与乙酐混合后的乙酰硝酸酯为硝化剂，该硝化剂活性好，同时反应条件相对温和，产品选择性高，不易发生氧化副反应和多硝基化副反应，对呋喃、吡啶等杂环化合物有良好的硝化效果；对带有甲基等取代基的芳环，主要产生邻位硝化产物，选择性好。

三、卤化过程

定义：在有机化合物分子中引入卤原子、形成碳卤键，生成含卤有机化合物的过程。

卤化反应在精细化工生产中有广泛的应用。卤化产品多用于合成农药、医药、燃料、香料、增塑剂等精细化学品的中间体。某些含卤有机化合物直接可以用作阻燃剂、溶剂、冷媒等。尤其在农药合成领域，卤化反应的应用最为广泛。其影响因素有卤化剂、催化剂、溶剂、温度、工艺。

（1）清洁生产潜力分析：

以氯化过程为例，最大的环境问题是副产物废酸，由于废酸中杂带着有机原料、产品（含芳烃、卤代烃等有机物），不可以作为副产品直接销售，以免产生污染物转移和二次污染。若采用氯化亚砜等其它氯化剂，废酸中存在亚硫酸等杂质。

（2）改进：

1）采用吸附分离技术，除去废酸中的有机物，将废酸转变为副产品；

2）采用气态分离方法，通过低温冷凝和气体精馏，分离出纯净氯化氢、二氧化硫和有机物。

四、还原过程

铁粉-硫酸法是传统的还原工艺，产生难处理的铁泥和废水，污染严重。

改进：

1、催化加氢法：分为非均相催化和均相催化，反应易于控制，产品纯度高，收率较高，三废少。

2、硫化碱法：对某些特殊的反应有较好选择性。此法生产周期短，设备易于密封，对设备腐蚀性小，一般适于不溶于水的芳胺制备。

3、电解法：是一种重要的还原方法，控制电极电位，发生不同的反应，产率高、纯度好、对环境污染小。

清洁生产是企业发展的正确路线，是实现节能减排、建设自主创新型、资源节约型、环境友好型企业的必经之路。当前我国的不少企业依旧延续了以高投入与高消耗来实现企业发展的模式，同时付出了环境污染的代价，这种模式必须得到改变。什么是清洁生产，以及清洁生产的内容、必要性、技术应用思路及发展方向在【（制药企业清洁生产——先导篇）详情可直接点击查看】中已有介绍，下期案例篇，将以具体案例为例，聚焦制药业的工艺评估、分析和改进，阐释如何从制药工艺挖掘清洁生产潜力，为制药企业的健康发展提供借鉴，敬请期待！

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