华中师范余广鳌教授与港大支志明教授 𝑪𝒉𝒆𝒎. 𝑪𝒐𝒎𝒎𝒖𝒏.：钯催化的C-P偶联反应合成P-手性膦化合物

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P-手性膦配体在金属催化的不对称催化反应中，表现出优异的催化活性和极高的对映选择性。但是，由于缺少简单、高效的合成方法，P-手性膦化合物的种类和研究都较少。

香港大学支志明教授和华中师范大学余广鳌教授团队及其合作者使用 Pd(OAc)₂/Dppf 催化卤代(杂)芳烃与光学纯度的甲基叔丁基膦硼烷化合物进行 C–P 键交叉偶联反应，高效合成一系列(S)或(R)-P-手性甲基叔丁基芳基膦硼烷化合物，产率高达 95%，ee 值高达 99%。该反应条件简便、高效并且底物适用范围广，芳环上有羟基、羰基和氰基等官能团的卤代(杂)芳烃都可以顺利进行反应。此外，研究发现利用微波促进法，可以显著缩短反应时间，同时提高产物的 ee 值。

相关工作以通讯论文 (communication) 形式发表在英国皇家化学会期刊 Chemical Communications。

研究背景

手性膦化合物已经被广泛应用于各种不对称催化反应，它不仅可以作为配体，而且自身也是一类有机催化剂。

目前，已经报道的手性膦化合物大多数是 C-手性，轴手性和平面手性膦化合物。由于缺少简单、高效的合成方法，P-手性膦化合物的种类和研究都较少。P-手性膦化合物的传统制备方法需要使用化学计量的手性试剂，而金属直接催化仲膦与亲电试剂的偶联反应是更高效的合成方法。其中，含有甲基叔丁基膦基的 P-手性膦配体在金属催化的不对称氢化和硼化反应中，表现出优异的催化活性和极高的对映选择性。但是，只能通过光学纯度的甲基叔丁基膦硼烷化合物和卤代芳烃在 nBuLi 存在的条件下来制备该类配体。该方法需要苛刻的反应条件，并且不适用于芳环上含有羟基，羰基和氰基等官能团的底物，开发出有效的合成方法来构建 P-手性膦化合物仍然是一个挑战。

本论文

本文作者开发出一种简便、高效的方法合成 P-手性甲基叔丁基膦硼烷化合物。作者首先用 Pd(OAc)₂/Dppf 催化光学纯度的化合物(S)-1  (ee＞95%)与 1-碘萘发生 C–P 键偶联反应，生成化合物(R)-2a 的反应作为模板反应，对反应的条件进行筛选。如下表所示，筛选了反应温度、催化剂的用量和反应时间后，获得的优化条件为 Pd(OAc)₂ (5 mol%) 和Dppf (10 mol%)作为催化剂，tBuONa (2 equiv) 作为碱，甲苯为溶剂，(S)-1 (0.30 mmol)和 1-碘萘 (0.54 mmol)在 25 ℃ 下反应 72 h。

▲	a (S)-1 (0.30 mmol), 1-iodonaphthalene (0.50 mmol), Pd(OAc)2, dppf and tBuONa (0.36 mmol) in toluene (3 mL) under N2. b tBuONa (0.60 mmol). c tBuONa (0.90 mmol)

如下表所示，一系列卤代芳烃都可以进行 C–P 键偶联反应，得到相应的产物。

▲	(S)-1 (0.30 mmol), aryl halide (0.50 mmol), Pd(OAc)2 (0.015 mmol), dppf (0.03 mmol) and tBuONa(0.60 mmol) in toluene (3 mL) at room temperature for 72 h under N2. b 6 h, under microwave irradiation.

• 芳环上有供电子基团(烷基和烷氧基)和苯基的底物都可以进行反应，得到相应的产物，产率为 42-95％，ee 值为 65-99％[(R)-2b-2i]。

• 4-碘苄醇也可以顺利进行反应，得到目标产物(R)-2i，产率为 95％，ee 值为 84％。

• 芳环上有吸电子基团的底物，例如含有 -CF₃，-COMe，-COOEt 和 –CN 等基团，都可以顺利进行反应，以中等的收率(25-68％)和 ee 值(64-94％)生成相应的产物[(R)-2k-2o]。

为了进一步扩大底物的适用范围，将(S)-1 分别与含杂原子的卤代(杂)芳烃进行反应。

▲	a (S)-1 (0.30 mmol), aryl or heteroaryl halides (0.50 mmol), Pd(OAc)2 (0.015 mmol), dppf (0.03 mmol) and tBuONa (0.60 mmol) in toluene (3 mL) at room temperature for 72 h under N2. b 6 h, under microwave irradiation.

• 芳环上含有胺基和吡咯基的底物与(S)-1 反应，以中等收率(47-74％)和较高的 ee 值(77-94％)得到目标产物[(R)-3a-3f]。

• 含有吡啶，喹啉，吡嗪和喹喔啉基团的底物也可以顺利进行反应，以中等产率(20-76％)和较高的 ee 值(71-95％)生成目标产物[(R)-3g-3l]。

微波可以显著降低 C–P 键偶联反应的时间，仅需 6 小时即可完成反应，并且提高了反应的收率和 ee 值。如下图所示，在微波反应条件下(R)-1 与卤代烃反应，高效、快速的合成目标产物。

▲

a (R)-1 (0.30 mmol), aryl or heteroaryl iodides (0.50 mmol), Pd(OAc)2 (0.015 mmol), dppf (0.03 mmol) and tBuONa (0.60 mmol) in toluene (3 mL) at room temperature for 6 h under N2 and microwave irradiation. b 9-(4-bromophenyl)- 9H-carbazole is used as a substrate. c 2-chloro-6-fluoropyri -dine is used as a substrate. d 8-bromoquinoline is used as a substrate.

本文报道的合成方法条件简单、高效并且底物适用范围广，这些手性膦化合物有望用于生产手性药物、农药等精细化学品。

本文报道的研究工作得到国家自然科学基金、中国博士后科学基金、111 计划、华中师范大学中央高校基本科研业务费和深圳市科技创新委员会基金的资助。华中师范大学硕士研究生王崔颖和岳常朵为本文的共同第一作者，支志明教授、余广鳌教授和袁佳博士为本文通讯作者。

论文信息

• Synthesis of P-chiral phosphine compounds by palladium-catalyzed C–P coupling reactions
  Cuiying Wang, Chang-Duo Yue, Jia Yuan, Jia-Lian Zheng, Ying Zhang, Hong Yu, Jian Chen, Sixuan Meng, Yang Yu, Guang-Ao Yu*（余广鳌, 华中师范大学） and Chi-Ming Che*（支志明，香港大学）
  Chem. Commun., 2020,56, 11775-11778
  

相关链接

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/cc/d0cc05340f#!divAbstract

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