中国药科大学蒋晟教授等JMC:基于结构设计的选择性I型HDAC近红外环肽探针用于三阴性乳腺癌表观遗传调控检测
The following article is from PharmInsight Author 张布罗
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临床上通常将缺乏黄体酮受体(PR),雌激素受体(ER)和人表皮生长因子受体2 (HER2)表达称为三阴性乳腺癌(TNBC),占乳腺癌总数的10%-20%。与其他亚型相比,TNBC具有高复发率、转移率和死亡率,不易接受激素治疗并且缺乏有效的靶向治疗方法。因此,迫切需要发现TNBC的生物标志物,寻找提高诊断和分期的方法,开发能有效控制TNBC的创新疗法。
近日,中国药科大学蒋晟教授课题组与美国休斯敦卫理公会研究所Zheng Li 教授课题组合作,在TNBC近红外诊断取得新进展,成果以“Structure-Based Design of a Selective Class I Histone Deacetylase (HDAC) Near-Infrared (NIR) Probe for Epigenetic Regulation Detection in Triple-Negative Breast Cancer (TNBC)”为题发表在药物化学权威杂志Journal of Medicinal Chemistry上。
研究人员在前期的研究过程中鉴定出一个能够特异性结合HDAC的环肽19,通过SAR分析发现:19 中的Val对其活性影响不大,因此研究人员将其替换成带有氨基侧链的Lys; 此外考虑到19中的硫酯键能够被广泛表达的酯酶水解,因此研究人员引入可用于GSH响应的二硫键。改造得到的化合物20,在分子模拟中显示出与19相似的结合模式。
此外,研究人员采用FRET法评价了化合物20对不同亚型HDAC的IC50值,并采用CCK8法评价其在TNBC MDA-MB-231细胞和正常Wi38 cells上的选择性,结果显示:化合物20不仅对I型HDAC的抑制能力没有降低,并且对于正常细胞与TNBC细胞的选择性反而有所增强。
鉴于化合物20优异的靶向能力,研究人员设计了以化合物20为靶向团,Cy5.5为荧光团的近红外探针20-Cy5.5。细胞试验结果表明:探针20-Cy5.5能够准确的定位于细胞核,结合体外实验结果,证实其在细胞水平对HDAC的靶向能力。
研究人员进一步将探针20-Cy5.5应用于体内肿瘤原位成像以及HDAC抑制剂的治疗效果评估。结果显示:探针20-Cy5.5能够靶向肿瘤部位为肿瘤的原位诊断提供信息;此外,20-Cy5.5可用于SAHA治疗组中治疗效果的评价。
TNBC的易转移性是导致其致死率高的重要原因。研究人员构建肿瘤转移模型,并成功将探针20-Cy5.5应用于模型中肺转移部位的成像,证实其在肿瘤转移模型中的应用潜力。
环肽化合物能够有效解决直链肽在体内的易酶解、代谢不稳定等缺点。疾病的原位成像是具有前景的研究方向,目前报道的诊疗方法大多基于现有的靶向团设计,开展有效的肽库筛选方法,发现高亲和力的原创靶向多肽可以为肿瘤成像及PDC药物设计提供更多思路。
原文链接
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c02161
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