四川大学孔清泉教授/王云兵教授：具有连续止血、抗菌和抗炎作用的炎症响应载药水凝胶用于糖尿病慢性感染伤口的治疗

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目前，慢性感染性伤口已成为当前社会最严重的影响社会经济发展和人类健康的一类疾病。目前临床中，针对慢性感染性伤口的治疗手段极其有限，主要包括换药（定期更换清洁敷料）、手术治疗（清创）以及负压吸引装置（VAC）（即将具有负压吸引功能的海绵敷料覆盖于伤口表面，持续负压吸引，持续吸出渗出液及坏死组织，起到慢性伤口修复的作用）。普通换药治疗存在治疗效果差、周期长、患者痛苦等弊端，手术治疗以及负压吸引等方式存在经济花费高、组织损伤大等问题，因此，临床中针对慢性感染伤口，亟需一种能够避免上述劣势，同时又可以有效治疗慢性感染伤口的新方法。

水凝胶的出现为慢性感染性伤口的治疗提供了新的实现方案。随着近年来人们对水凝胶材料的深入了解，环境刺激响应型水凝胶搭载药物控释系统为上述需求提供了可能，他们可在外界刺激因素（如温度、pH、酶等）作用下，自发改变其内部结构，从而起到水凝胶裂解、程序性控释药物等作用。

近日，四川大学华西医院骨科孔清泉教授团队和四川大学国家生物医学材料工程技术研究中心主任/学院学术院长王云兵教授团队，在ACS Applied Materials&Interfaces（IF 9.226）上发表了题为：“Inflammation-Responsive Drug-Loaded Hydrogels with Sequential Hemostasis, Antibacterial, and Anti-Inflammatory Behavior for Chronically Infected Diabetic Wound Treatment”的论文。本文将纯天然生物材料明胶通过接枝苯硼酸改性，利用硼酸酯的双响应特性构建具有ROS、pH响应型可注射水凝胶，同时搭载载药纳米胶束和银纳米簇复合体。通过慢性感染性伤口低pH及高ROS的特殊生理环境，该水凝胶体系具有程序性止血、抗菌、抗炎的优良特性。

本文要点

1. 本研究通过共价接枝3羧基苯硼酸分子于明胶侧链，并与具有邻位羟基长链分子（PVA）在中性环境下通过动态硼酸酯键交联成胶，同时装载具有pH响应性能的载尼美舒利(NIM)纳米胶束（MIC@NIM），及包裹万古霉素(VAN)的银纳米簇超强抗菌粒子（VAN-AgNCs）。在慢性感染伤口中首先释放VAN-AgNCs即刻超强抗菌，后根据不同pH因地制宜的释放抗炎药物，序贯性的发挥止血、抗菌、抗炎作用，最终实现加速慢性伤口愈合。

2. 可注射炎症响应型水凝胶及双亲分子的合成和制备。载药胶束MIC@NIM、VAN-AgNCs的理化表征结果。

3.实验结果表明可注射Gel-BA/PVA水凝胶具有极佳的可注射性、自愈性能以及稳定的微观结构和流变属性。

4.水凝胶体外环境响应实验证实硼酸酯键是高度依赖pH和ROS而断裂的动态共价键，这正符合慢性感染伤口的低pH和高ROS的病理特性。因此体外药物释放实验发现，抗菌成分AgNCs及VAN可以迅速释放并达到最高浓度，而抗炎药物NIM释放程度缓慢。这种理想的释放曲线实现了对慢性感染伤口的先抗菌后抗炎的理想治疗效果。

5.通过体外和体内止血试验证实，Gel-BA/PVA水凝胶由于RGD序列及静电吸附等作用，具有出色的止血效果。

6.体外抗菌实验验证受到鸡尾酒疗法启发的抗生素-AgNCs复合体具有极强的杀菌效果，VAN破坏细菌细胞壁并允许更多AgNCs进入细菌内部破坏DNA从而起到彻底的杀菌效果。

7.通过体外溶血实验、细胞相容性及划痕实验等，验证Gel-BA/PVA水凝胶具有良好的生物相容性并有效促进L929细胞迁移。

8.通过验证载药水凝胶对炎症刺激后巨噬细胞的抗炎效果，我们发现装载NIM的水凝胶可以有效提高巨噬细胞IL-10的表达和抑制TNF-α的表达，从而起到抗炎作用。

9. 通过大鼠糖尿病慢性伤口模型的建立，验证Gel-BA/PVA载药水凝胶可以从止血、杀菌、抗炎等不同方面程序性的促进慢性感染伤口的愈合。

    这项工作不仅为临床中常见的慢性感染伤口的治疗提供了新思路，也拓宽了环境响应型水凝胶的生物医学应用潜力。

    论文第一作者为四川大学华西医院骨科王玉主治医师，共同第一作者为四川大学华西医院骨科博士伍椰，通讯作者为四川大学华西医院骨科孔清泉教授和国家生物医学材料工程技术研究中心主任/学院学术院长王云兵教授团队成员胡成。

参考文献：

Yu Wang, Ye Wu, Linyu Long, Li Yang, Daihua Fu, Cheng Hu, Qingquan Kong, and Yunbing Wang. Inflammation-Responsive Drug-Loaded Hydrogels with Sequential Hemostasis, Antibacterial, and Anti-Inflammatory Behavior for Chronically Infected Diabetic Wound Treatment.2021 ACS Applied Materials & Interfaces. DOI: 10.1021/acsami.1c09889

作者简介

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王玉

四川大学华西医院骨科，主治医师/讲师，博士后，博士毕业于四川大学华西临床医学院骨科学。目前主持四川省科技厅重点研发项目1项，四川省卫健委科研项目1项，四川大学华西医院“1·3·5工程”交叉学科创新项目1项，四川大学华西医院住院医师科研基金1项，以第一作者发表SCI论文7篇，medline论文2篇，中文核心1篇，授权发明专利2项，实用新型发明专利6项。担任四川省医学会骨科专委会微创学组秘书，中国残疾人康复协会肢体残疾康复专业委员会骨科临床教育学组委员，SICOT中国部数字骨科专委会委员。担任《中国修复重建外科杂志》第一届青年编委。

孔清泉

主任医师、教授、博士生导师。四川大学华西医院骨科，现兼任华西医院西藏成办分院院长、党委副书记；华西医院“高原健康联合研究所”副所长。现任四川省医学会/医师协会骨科专委会常委；四川省医学会骨科专委会微创学组组长；四川省医师协会骨科医师分会骨科微创学组副组长；中华医学会骨科分会骨康复专委会委员；中国医师协会骨科医师分会胸腰椎、脊柱感染学组委员。主持国家自然科学基金项目2项，四川省科技厅项目2项，西藏科技厅项目1项，四川大学华西医院“1·3·5工程”交叉学科重点项目1项；作为副主编出版专著1部，参编专著、教材10部，发表论文70余篇，其中SCI论文30余篇，获多项专利授权。作为参与人获得教育部科技进步一等奖一项。

四川大学国家生物医用材料工程研究中心王云兵：教授，博士生导师，国家生物医学材料工程技术研究中心主任、中国生物材料学会副理事长、科技部生物材料国际交流合作基地主任、教育部组织再生性生物材料科学与工程创新引智基地主任，“百千万人才工程”国家级人选，“十三五”国家重点研发计划首席、中国心脑血管联盟副理事长、国家有突出贡献中青年专家，国际生物材料科学与工程学会联合会Fellow。近年来主要从事用于心脑血管疾病、糖尿病、眼科疾病等治疗的新型生物医用材料和微创植/介入医疗器械的基础研究与产品应用开发。主持开发了一系列国内、国际首创的医疗器械产品并实现大规模临床应用。在此基础上，已申报国内、国际专利300多项，国内外期刊发表论文100多篇。

课题组主页：

https://www.x-mol.com/groups/wang_yunbing

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https://doi.org/10.1021/acsami.1c09889

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