陆军军医大学邓君/罗高兴、王竞与中科院纳米能源所李舟《AFM》：工程细菌活化多功能化水凝胶促进糖尿病创面愈合

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 血管生成受损是慢性创面形成的的病理基础，是导致创面迁延不愈的重要原因之一。目前常用的治疗策略是直接或联合生物材料局部使用各种促血管再生因子，如血管内皮生长因子（VEGF），有利于创面闭合和血管生成。但存在如下几个问题：1）可生物降解的基质、糖胺聚糖和细胞外基质衍生蛋白是VEGF常见的控释系统，但这些系统遵循固定的预加载/释放模式，且在最初几小时产生的爆发性释放导致生长因子释放时间分布不均衡，因此需要添加大量生长因子以维持长期释放；2）在慢性创面中，往往形成持续炎症、高度蛋白水解、过度氧化应激的不利于再生的创面微环境，导致促血管再生因子极其容易失活与降解，其稳定性与生物利用度受到了严重限制；3）慢性创面形成过度炎症激活的局部免疫微环境，也阻碍着血管生成的进程。

创面的临床治疗与基础研究一直是陆军军医大学西南医院烧伤研究所的关注重点。为了克服上述局限性，研究者们设计开发了一种负载活性工程益生菌的多功能水凝胶，通过原位生产投递促血管再生因子与巨噬细胞表型调控分子，持续提供刺激血管再生信号和调控创面局部免疫反应，重塑创面愈合微环境，促进创面快速血管化，从而进一步加速慢性创面修复。通过合成生物学技术将编码信号肽、生物效应蛋白、诱导剂耐受因子等功能基因元件进行组装设计，构建了可持续诱导分泌VEGF的乳酸乳球菌，提供持续的血管生成信号；同时乳酸菌通过分泌乳酸诱导巨噬细胞由促炎型M1向抗炎型M2转变，逆转血管生成不利的微环境。进一步与肝素-泊洛沙姆（HP）水凝胶联用促进了工程益生菌的局部使用，HP水凝胶不仅可维持工程菌的生长，空间限制工程菌的扩散，而且可以稳定分泌的VEGF，提高其生物学效价。与传统肝素功能化投递系统相比，基于活体工程细菌的治疗系统通过同步和动态持续的方式产生并投递生物效应分子，促进创面血管再生，加速慢性创面修复。

图1. 工程益生菌活化多功能水凝胶通过激活血管内皮细胞和调控巨噬细胞促进血管生成和慢性创面修复

以上成果以题为Engineering Bacteria-Activated Multifunctionalized Hydrogel for Promoting Diabetic Wound Healing发表在Advanced Functional Materials, 2021, 2105749, DOI: 10.1002/adfm.202105749. 论文的第一作者为陆军军医大学西南医院烧伤研究所博士生卢毅飞，通讯作者为陆军军医大学西南医院烧伤研究所罗高兴、邓君教授，中科院北京纳米能源与系统研究所李舟研究员，陆军军医大学微生物学教研室王竞副教授。该工作第一完成单位和主要通讯单位均为陆军军医大学西南医院烧伤研究所。

图2. 原位使用的活体工程益生菌水凝胶对维持细菌生长、巨噬细胞极化和体内血管生成的影响。

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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202105749

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