武汉大学张先正教授Adv. Healthc. Mater.综述：纳米催化剂介导的肿瘤化动力学治疗

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肿瘤已成为危害人类生命健康的主要威胁之一。由于生物学、化学、物理学和材料科学的快速发展，多种用于肿瘤治疗的药物和策略被相继提出。特别是基于纳米材料的各种抗肿瘤治疗方式，如放化疗、热消融治疗、基于活性氧(ROS)的治疗和免疫治疗掀起了研究热潮。其中，基于ROS的治疗方式更是由于其规避药物耐药和高氧化损伤能力引起了广泛关注。在众多类型的ROS中，·OH具有最高的氧化还原电势（(E(·OH/H₂O) = 2.80 V) ＞ (E(¹O₂/H₂O) = 2.17 V ＞ E(H₂O₂/H₂O) = 1.78 V)，因此被认为是最强力的杀伤肿瘤细胞的一种ROS，在生物医学领域尤其是肿瘤治疗方面具有强大的应用前景。

芬顿反应是经典的产生·OH的反应，已经广泛应用于废水处理中。在芬顿或类芬顿反应中，H₂O₂可以在酸性条件下被铁离子（Fe³⁺/Fe²⁺）或者其他金属离子(Cu²⁺、Mn²⁺、Co²⁺等)催化产生高氧化性·OH，用于降解有机物。受气启发，基于芬顿或类芬顿反应杀伤恶性细胞的化学动力学治疗（CDT）成为一种新型的肿瘤治疗模式。尽管微酸性的肿瘤微环境（TME）对芬顿反应的发生提供了有利的场所，但是自由金属离子的急性毒性是限制其在体内应用的一大挑战。因此，科研工作者开发了大量具有TME响应性质的金属基纳米催化剂，并将其用于体内局部产生高杀伤性·OH，可以在损伤肿瘤的同时减少自由金属离子的副作用。与光动力学治疗（PDT）和声动力学治疗（SDT）相比，CDT由于不依赖外界氧气和外部激活就可以产生ROS，因此其治疗效率不受肿瘤组织乏氧以及外界光源或超声源组织穿透能力有限等问题的影响。因此，纳米材料介导的CDT是一种改善肿瘤治疗的有前途的策略。
CDT在体内催化效率低是目前限制其体内应用的主要因素。其原因主要可以归纳为一下几点：1）肿瘤组织H₂O₂含量不足；2）肿瘤组织酸性较弱，不是最佳的芬顿反应发生的条件；3）体内还原性物质如谷胱甘肽（GSH），硫化氢等含量过高；4）催化剂本身催化效率。因此，用于解决上述问题的纳米芬顿催化体系掀起了研究热潮。近日，来自武汉大学的张先正教授（通讯作者）在Advanced Healthcare Materials上发表综述，概述了近年来基于纳米材料的多功能芬顿催化剂用于肿瘤化动力学治疗的发展，重点介绍了它们多样化的肿瘤诊治方法。
图1. 增强中路化动力学治疗的策略的示意图
 图2. 基于铁的芬顿纳米催化剂
 图3. 基于其他金属的类芬顿纳米催化剂
 
图4. 调控肿瘤微环境pH增强的CDT 
图5. 调控肿瘤微环境H₂O₂含量增强的CDT

图6. 调控肿瘤微环境H₂O₂/铁代谢增强的CDT  
图7. 消除肿瘤微环境还原性物质增强的CDT 
图8. 刺激响应型的纳米催化剂 
图9. 提供纳米催化剂催化效率增强的CDT 
图10. 热辅助增强的CDT  
图11. 外源光辅助增强的CDT  
图12. 电场辅助增强的CDT

总结

传统的肿瘤治疗手段如放化疗，光疗等虽然在临床应用中具有很多优势，也取得了一定的疗效，同时也面临这许多挑战（包括肿瘤选择性低，药物利用度低，细胞耐药以及系统毒副作用等）。CDT可以直接利用内源性物质产生具有氧化活性的·OH已经成为了一种可替代的新型肿瘤治疗策略。在这篇综述中，作者不仅总结了用于CDT的纳米催化剂的最新研究进展，也对未来CDT发展需要克服的难题做出了展望。
1） 选择性：·OH的精准肿瘤选择性富集是确保CDT治疗有效以及减少毒性作用的关键因素。然而，当前基于纳米材料的肿瘤富集多数还是依赖于纳米尺寸的优势或者是主动靶向官能基团的修饰。这些系统并不能够完全实现正常组织的“0富集”和“0释放”。因此，如何实现对正常组织“0损伤”是未来CDT纳米催化剂设计和构建的一大挑战。
2） 生物安全性：芬顿纳米催化剂的生物安全性是限制CDT临床应用的主要问题。大部分的催化剂是过度金属基的催化剂，自由金属离子不可避免会对正常组织产生损伤，从而影响了其体内应用的安全性。因此，开发可生物降解的CDT纳米制剂更容易实现体内的快速新陈代谢提高安全性。此外，开发非金属的催化体系也是一种提高CDT纳米催化剂生物安全性的方法。
3） 催化效率：虽然目前关于提升CDT催化效率的纳米平台层出不穷，但是其在体内高效发挥催化作用仍然未来CDT应用存在的一个极大挑战。包括调控肿瘤微环境，开发高催化性能的催化剂等方面仍然需要进行深入的探索和合理的设计。

总而言之，新型CDT制剂的开发需要充分考虑特异性、选择性、效率、降解性、响应性、递送性、靶向性和生物安全性。开发满足所有这些要求的下一代CDT试剂会大大加速基于纳米试剂的CDT的临床转化潜力。我们坚信，纳米药物的不断创新和发展，以及后续检测的优化和完善，将为未来攻克肿瘤提供一个充满希望的方向。

原文链接

https://doi.org/10.1002/adhm.202101971

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