香港中文大学蓝辉耀教授团队《Adv. Sci.》: 揭示新冠病毒N蛋白诱导急性肾损伤的机制

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近日，香港中文大学蓝辉耀教授团队联合暨南大学吴建国教授和广东省人民医院余学清教授团队在《Advanced Science》期刊发表了题为“SARS-CoV-2 N protein induces acute kidney injury via Smad3-dependent G1 cell cycle arrest mechanism”的文章(DOI：10.1002/advs.202103248)。该研究首次证实SARS-CoV-2 N蛋白在急性肾损伤中的致病性。SARS-CoV-2 N蛋白可与TGF-β1下游信号分子Smad3发生相互作用，导致G1细胞周期阻滞，造成肾小管上皮细胞坏死，从而直接造成急性肾损伤。

急性肾损伤(Acute kidney injury, AKI)在病情危重的新冠肺炎患者中较常见，其特征包括血清肌酐水平上升和肾小管坏死，根据已发表的数据显示，在住院的重症新冠肺炎患者中，AKI的发病率超过40%，而且死亡率明显升高。同时有研究表明AKI是继急性呼吸衰竭之后，新冠肺炎危重患者中第二常见的并发症，研究新冠病毒感染引起急性肾损伤的具体机制至关重要。

研究团队利用超声微泡技术，在小鼠肾脏特异高表达新冠病毒N蛋白，发现N蛋白可以直接诱导AKI，引起肾小管坏死、血清肌酐水平升高，此现象在缺血-再灌注AKI模型中更加明显，这一观察与已发表的临床数据非常吻合。

图1. 超声微泡介导的肾脏特异性SARS-CoV-2 N蛋白(N)过表达可诱导及加重缺血再灌注(IRI)AKI

进一步机制研究发现SARS-CoV-2 N蛋白通过与TGF-β/Smad3信号分子相互作用，激活细胞死亡途径、诱发AKI。Smad3基因敲除鼠或使用特异性Smad3抑制剂可以显著降低新冠病毒N蛋白诱导的细胞死亡和AKI。实验研究结果提示Smad3抑制剂可作为治疗新冠病毒感染导致AKI的新药物靶标。

图2. Smad3基因敲除鼠显著抑制新冠病毒N蛋白诱导肾脏细胞死亡和AKI 

图3. Smad3抑制剂 (SIS3)可抑制SARS-CoV-2 N蛋白诱导AKI

香港中文大学王文标博士和陈俊哲博士为第一作者和共同第一作者，香港中文大学蓝辉耀教授、暨南大学吴建国教授、广东省人民医院余学清教授为论文的通讯作者和共同通讯作者。该项研究得到香港研究资助局(14101121)、粤港慢性肾病免疫与遗传研究联合实验室计划(2019B121205005)、吕志和创新医学研究所(心血管发展、研究和教育计划)、香江学者计划(XJ2019052) 以及国家自然科学基金(81902053)的支持。

原文链接

http://doi.org/10.1002/advs.202103248

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