西安交大补亚忠研究员课题组《ACS AMI》: 基于琥珀酰酯键的自失活防粘连生物胶

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术后粘连是指手术后，正常生理情况下应为分开状态的组织由纤维组织连接到一起，如肝脏和肠道粘连，胃与腹腔黏膜粘连，子宫内壁互相粘连等。根据手术部位不同，其发病率高达37%-90%。在我国，随着老龄化下手术量的增加，预防外科手术后的腹腔粘连已成为专家共识。生物胶作为一种有组织粘性的凝胶，能够通过和组织相互作用稳定在原位，是一种非常具有潜力的预防粘连物理阻隔材料。但是其面临着两个问题：怎么防止生物胶将正常组织和创面粘到一起反而引发粘连；怎么调控生物胶使其具有合适的降解时间。
西安交通大学转化医学院医学工程研究所补亚忠研究员课题组在ACS Applied Materials & Interfaces期刊上发表了题为 ”Rapidly Self-Deactivating and Injectable Succinyl Ester-Based Bioadhesives for Postoperative Antiadhesion” 的文章 (DOI: 10.1021/acsami.1c21083)。课题组利用N-羟基琥珀酰亚胺酯（NHS）活化酯作为粘接基团，使用后，NHS活化酯被本体交联消耗，同时未接触伤口的一侧由于低蛋白浓度快速失活，实现与正常组织的隔离。为调控降解，相比于一般的戊二酰酯键（GEgel），课题组采用琥珀酰酯键（SEgel）作为生物胶降解单元。琥珀酰酯键具有特殊的环化降解机理，同时利用pH调控明胶氨基的质子化程度，实现降解速度为5天到13天的调控（图一）。 
图一、（a）生物胶的合成；（b）生物胶的降解以及选择性失活机理；（c）生物胶用于大鼠盲肠与肝脏防粘连模型示意图     本课题中采用NHS活化酯修饰的聚乙二醇作为交联剂。一方面聚乙二醇具有抗污特性，同时NHS活化酯能够通过和精氨酸反应阻断明胶中的RGD序列发挥作用，生物胶展现出了对纤维细胞和巨噬细胞贴附的抵抗能力（图二）。 
图二、生物胶能够抑制细胞在表面上的贴附。（a）生物胶通过表面PEG覆盖以及阻断明胶表面的RGD单元从而防止细胞在表面贴附；（b）EDS表征生物胶表面的N元素和O元素；（c）XPS表征生物胶中的N 1s；（d）红外表征生物胶化学成分；（e）成纤维细胞和巨噬细胞在生物胶表面生长的效果图；（f）成纤维细胞在生物胶表面生长的量化结果；（g）巨噬细胞在生物胶表面生长的量化结果。 最后，利用大鼠防盲肠防粘连模型以及肝脏防粘连模型，对比空白组和GEgel生物， SEgel表现出了更低的粘连评分，展示了更好的防粘连效果。考虑到本工作设计的材料均具有FDA/CFDA历史，简易的使用方式，此生物胶具有很好的产业化前景。未来的工作将集中于SEgel性能的优化、递送系统的设计以及采用大动物验证其临床前有效性。 
图三、生物胶用于大鼠盲肠防粘连模型。（a）生物胶用于肠道防粘连示意图; （b）肠道粘连评分标准; （c）肠道粘连评分结果; （d）H&E染色结果; （e）Masson染色结果   
图四、生物胶用于大鼠肝脏防粘连模型。（a）大鼠肝脏结构示意图；（b）生物胶用于肝脏防粘连示意图; （c）肝脏粘连评分标准; （d）肝脏粘连评分结果; （e）肝脏粘连力度测量结果；（f）H&E和Masson染色结果

原文链接

https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsami.1c21083

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