天津大学仰大勇教授课题组JACS：细胞内DNA纳米结构动态组装实现线粒体干预

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近期，天津大学化工学院仰大勇教授团队在DNA功能材料创制和细胞器功能调控方面取得新进展，团队设计了线粒体靶向的DNA动态组装体系，实现了细胞内信号驱动的DNA可控组装和线粒体功能干预。相关成果发表在化学领域权威期刊《美国化学会志》（JACS）。天津大学化工学院李凤副教授和硕士研究生刘雨洁为共同第一作者。研究得到国家自然科学基金等资助支持。

细胞就像一座精密的小型工厂，细胞器就像细胞内分工合作的车间，是细胞进行生化反应和执行生物功能的重要场所。线粒体作为细胞进行有氧呼吸的重要场所，被称为细胞的能量供应站，线粒体功能异常与多种疾病的发生发展密切相关，例如线粒体代谢异常会促进癌症的转移。通过细胞器干预有望实现细胞功能调控和重塑，探寻疾病治疗新途径。在复杂的细胞环境中，外源材料靶向到细胞器，并精准调控材料组装行为和细胞器功能，是该领域发展存在的关键挑战和瓶颈。脱氧核糖核酸（DNA）是一种符合精准材料化学理念的生物高分子，以应用为导向，可实现分子序列的精准合成、精准组装和对特定生物信号的精准响应。这些特点使得DNA作为新型生物医用高分子在发展结构精准可控的动态组装材料体系中展现出独特优势，有望为细胞器干预与细胞功能调控提供独特解决方案。

在该研究中，团队以线粒体作为靶标细胞器，设计合成了兼具钾离子响应性与线粒体靶向性的DNA四面体框架作为组装基元，实现了细胞内线粒体干预与细胞功能调控。根据应用功能需求，DNA四面体框架中，一个顶点经化学修饰上三苯基膦（TPP），可精准靶向线粒体；其余三个顶点设计富含鸟嘌呤（G）的DNA序列，在细胞质内高浓度钾离子（~140 mM）的触发下，多G序列在DNA四面体框架之间形成稳定的G-四链体结构，使DNA四面体框架在线粒体界面完成组装聚集。由于DNA是带有大量负电的聚阴离子，线粒体表面的DNA聚集体严重影响了线粒体的表面电势，使线粒体膜电位下降。同时，DNA四面体在线粒体表面组装后影响了线粒体的动态分裂，细胞内线粒体数量下降，线粒体长径比减小，形态变得肿胀。而且，DNA四面体在线粒体表面组装后，显著抑制了细胞内有氧呼吸与糖酵解等能量合成过程，细胞内ATP水平显著下降。由于细胞内能量供应不足，细胞伪足结构合成受阻。伪足是细胞迁移活性的重要结构基础，因此，伪足含量降低显著抑制了细胞的迁移能力。相对于正常细胞，癌细胞迁移能力下降更为显著，迁移抑制率达50%，表明线粒体干预有望成为抑制癌症转移的新靶点。这一研究工作充分展示了DNA分子在细胞复杂环境内精准组装的独特优势，以及细胞内信号分子调控的外源分子动态组装在细胞器干预与细胞行为调控领域的应用潜力，为发展新型疾病治疗策略探寻了新途径。

图1. 细胞内DNA四面体动态组装实现线粒体干预与细胞功能调控

仰大勇课题组以生物大分子DNA为研究主线，聚焦DNA生物功能材料化学组装与智能制造，并用于生命分析和疾病治疗。

课题组主页：yanglab-dna.com

原文链接

https://doi.org/10.1021/jacs.2c00823

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