中山大学巢晖教授课题组 Angew：诱导肿瘤细胞凋亡-铁死亡的铱(III)纳米双光子光敏剂

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光动力疗法（Photodynamic Therapy, PDT）是近年来兴起的一种治疗恶性肿瘤新模式，利用光敏剂在特定波长的光激活下，将细胞和组织中的分子氧转化为高细胞毒性的活性氧物种（ROS），诱导肿瘤细胞坏死及凋亡。它具有特异性高、可控、无创伤、对健康组织的副作用小等优点，近年来在肿瘤治疗中引起了广泛关注。
光敏剂是光动力疗的核心，但目前临床应用的光敏剂仍存在很多不足，如种类单一、缺乏肿瘤靶向性、稳定性较差、缺乏良好的水溶性、单光子激发、分子氧依赖等。谷胱甘肽（GSH）是细胞内主要的抗氧化物质，肿瘤微环境高浓度的GSH（浓度范围在1到15 mM之间）会消耗光敏剂在光活化下产生的ROS，从而降低光动力治疗效果，极大地限制了光敏剂在癌症治疗中的应用。因此，如何针对肿瘤微环境设计高效的光敏剂仍然是光动力治疗中需迫切解决的关键科学问题。近期，中山大学巢晖教授课题组在《Angewandte Chemie International Edition》上发表了题为“A Biodegradable Iridium(III) Coordination Polymer for Enhanced Two-Photon Photodynamic Therapy using an Apoptosis-Ferroptosis Hybrid Pathway”的研究论文。文中他们提出了一种新的金属光敏剂设计策略：通过二硫键（SS）构建铱(III)纳米双光子光敏剂（图1）。不仅可以有效地提高光敏剂的细胞摄取，还可以消耗细胞内GSH，增强肿瘤细胞对氧化应激的敏感程度，诱导细胞凋亡和铁死亡的双重死亡途径，实现对肿瘤的有效抑制。同时，借助小分子配合物和纳米聚合物之间荧光寿命差异，实现光敏剂的PLIM成像示踪和靶向PDT导航。
该研究通过将带有巯基的铱(III)配合物（Ir-SH）进行氧化聚合，成功制备了IrS NPs。利用DSPE-PEG-Biotin作进一步的表面修饰得到IrS NPs@Biotin，实现了纳米光敏剂对肿瘤细胞的靶向富集。IrS NPs@Biotin被摄取进入肿瘤细胞后，随着高浓度的GSH作用，IrS NPs@Biotin中的S-S键断裂并发生降解，有效地耗竭了内源性的GSH，并进一步导致GSH代谢水平的紊乱，使得肿瘤细胞更容易受到氧化应激的影响。降解后的铱(III)配合物选择性地富集在线粒体中，在双光子激光的照射下产生ROS（单线态氧和超氧阴离子），引起线粒体损伤和脂质过氧化物的产生，有效地诱导肿瘤细胞凋亡和铁死亡。动物实验证实，将IrS NPs@Biotin经尾静脉注射入小鼠体内后，纳米药物可选择性地在肿瘤部位富集，具有良好的肿瘤靶向性，并且有效地提升了双光子光动力治疗的效果。这项研究提出的金属纳米光敏剂构建策略和抗肿瘤作用机制，将具有非常重要的临床应用意义，为今后开发新的抗肿瘤光敏剂开辟了新的途径。  
图1. 铱(III)纳米双光子光敏剂诱导肿瘤细胞凋亡和铁死亡的作用机理示意图。  
图2.（a/b）A549细胞经过处理后的ROS水平；（c）A549细胞内相关蛋白GPX4的Western-blot检测；（d）A549细胞经过处理后的LPO水平；（e）A549细胞经过处理后的MDA水平；(f) 黑暗条件下Ir-SH和IrS NPs处理A549细胞后的存活率；(g) 光照条件下（720 nm, 40 mW, 120 s）Ir-SH和IrS NPs处理A549细胞后的存活率；(h) IrS NPs与各种抑制剂处理后，双光子光照下A549细胞的存活率；(i) A549细胞经过不同处理后的Calcein AM/EthD-1 活死细胞染色。 
图3.（a）经过尾静脉注射不同药物后A549荷瘤小鼠的器官荧光成像图；（b）各器官荧光成像强度；（c/d）经双光子光动力治疗后A549荷瘤小鼠肿瘤生长变化图；（e）肿瘤H&E染色切片观察；（f）肿瘤TUNEL染色切片观察。组1：生理盐水 (200 µL)；组 2：生理盐水 (200 µL) + 光；组 3：IrS NPs (10 mg/kg)；组 4：IrS NPs (10 mg/kg) + light；组 5：IrS NPs@Biotin (10 mg/kg)；组 6：IrS NPs@Biotin (10 mg/kg) + 光。720 nm l激光 (40 mW, 300 s)。
相关研究成果近期发表在化学综合期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。 论文第一作者为中山大学化学学院柯理兵博士和博士研究生韦方棉，论文通讯作者为中山大学化学学院巢晖教授。该工作得到国家自然科学基金、湖南省科技创新计划、生物无机与合成化学教育部重点实验室、理论有机化学与功能分子教育部重点实验室和广东省消化系统恶性肿瘤防治研究重点实验室的大力支持。
论文信息A Biodegradable Iridium(III) Coordination Polymer for Enhanced Two-Photon Photodynamic Therapy using an Apoptosis-Ferroptosis Hybrid PathwayLibing Ke^#, Fangmian Wei^#, Lina Xie, Johannes Karges, Yu Chen, Liangnian Ji, Hui Chao*Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202205429.

原文链接

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202205429

作者简介

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巢晖教授，国家杰青。目前担任中国化学会化学生物学专业委员会委员、中国感光学会光化学与光生物专业委员会委员、广东省化学会常务理事、广东省化学会化学生物学专业委员会主任委员、药物化学与分子诊断教育部重点实验室（河北大学）学术委员会委员、理论有机化学与功能分子教育部重点实验室（湖南科技大学）学术委员会副主任委员。多年来主要从事DNA/RNA生物大分子结构识别及其生物功能调控；金属多吡啶配合物为基元的光电分子器件研究；金属抗肿瘤、抗菌药物；生物荧光成像试剂等方面的基础和应用研究。先后承担国家自然科学基金、科技部、教育部、广东省等30多项课题研究。已在《Chem. Soc. Rev》、《Coord. Chem. Rev》、《Nat. Chem.》、《Nat. Commun.》、《J. Am. Chem. Soc.》《Angew. Chem. Int. Ed.》、《Adv. Mater.》、《Proc. Natl. Acad. Sci. USA》、《Biomaterials》等国际期刊发表第一作者或通讯作者SCI论文220多篇，论文被引用10000多次。申请中国发明专利17件，授权13件。参编专著教材8部。2005年获中国化学会“青年化学奖”， 2011年获广东省科学技术奖一等奖（第二完成人），2012年被评为南粤优秀教师，2012年获国家自然科学奖二等奖（第三完成人），2014年获宝钢优秀教师奖，爱思维尔2020年、2021年中国高被引学者，全球前2%顶尖科学家（World Top 2% Scientists，斯坦福大学排名），全球顶尖前10万科学家（全球学者库）。

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